药物临床试验质量监管

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1中国开展药物临床试验的现状及存在的质量问题

国内药物研发正逐步从仿制走向创新，创新药物的研发和申报逐年增多。杨志敏等［1］分析了我国2005－2008年创新药的申报情况，报道已有90家国内企业开始进行创新药研发。2009年国家食品药品监督管理局批准了1类新药12件，首次出现批准新药比率升高、重复申请降低的现象［2］。2010年批准916个境内药物临床试验，与2009年相比，增加18%，其中，化学药品和生物制品数目分别增加24%和27%［3］。国内企业对抗肿瘤、抗病毒和抗感染创新药的研发更为关注，投入更多［3］。同时，许多跨国制药企业纷纷在中国建立新药研发中心，我国参与全球新药研发同步试验的程度逐年加大。国际多中心临床试验申请及获批呈现逐年递增趋势，2010年有158件国际多中心临床试验申请获批，是2005年的9倍［2－3］。姚晨等［4－5］依据美国FDA和国立卫生研究院(NIH)成立的临床试验注册中心(clini-caltrials．gov)上的注册登记数据发现，在中国开展的多中心临床试验中有60%与全球范围同步进行，并进入全球药物研发的主流队伍。Chang等［6］根据监查发现，中国参加国际多中心的药物临床试验实施质量水平不低于美国，但是，与发达国家比，中国药物临床试验仍然处于发展阶段，中国承担药物试验的医疗机构及国内制药企业大多没有规范化的质量管理体系，缺乏对质量管理制度和人力的投入。在达到保证试验的科学性、保护受试者权益并获得可信数据来有效地回答科学问题这一系列质量目标方面存在诸多问题。

1．1保证试验的科学性研究设计能力低，未正确使用科学的临床试验方法，甚至只是在中国人群中简单模仿重复国外类似研究。Moher等［7］随机选取的11个Meta分析研究中，对127项干预性研究疗效的随机对照试验进行分析，发现采用盲法可明显提高研究质量，使用不恰当的分组方法也会影响对受益的评价，如分析所有研究后治疗平均受益为39%，其中低质量RCTs的治疗受益高达52%，而高质量RCTs仅为29%，从而证明临床试验方法学的质量直接影响对干预措施效应值的评估。Xu等［8－9］评价我国近20年来中西医临床试验方法学的质量后发现，真正随机化及盲法较少应用、样本量小、较少记录与分析退出和失访病例、很少进行合适的随访、统计分析方法的使用也存在许多问题。

1．2保护受试者权益与中国开展临床试验合作的国际机构［10］及Wang等［11］质疑:虽然我国伦理学相关法规内容与国际接轨，但药物临床试验基地的管理及实际经验不足，在实施过程中未能很好地遵守伦理学相关法规。闵婕等［9］的报道显示，17篇中医药类临床试验文献中仅有70．6%提及伦理审批，88．2%报道了知情同意。

1．3获得可信的高质量数据对与试验相关的各类数据收集与记录的标准操作规程的依从程度不高，致使数据记录及保管等不规范也不完整;同时缺少外部专业技术资源的支持与合作，如统计分析和数据管理技术平台。

2药物临床试验的国际质量管理规范及理念

由美国、欧洲共同体以及日本的监管部门和制药行业协会联合召开国际协调会议制定的ICH临床试验管理规范是国际统一的伦理学、科学性方面的质量标准，其中明确了监管机构、伦理委员会、申办方、研究者、数据管理以及统计人员的职责［12］。依据ICH相关指导原则，QA是指一类有计划的、系统的行动，其建立旨在确保试验的执行和数据的产生以及提供的记录和报告符合GCP和现行管理法规要求，包含定期稽查及监管机构对医疗机构的检查。QC是指在QA体系中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，是一个贯穿临床试验始终的发现问题、寻求原因和解决方法并最终解决问题的连续过程，包括培训等。随着许多国家及地区已经采纳ICH-GCP原则作为法规和/或条例，申办新药临床试验的企业将ICH-GCP作为执行标准，使得全球临床试验遵守同样的规则成为可能，也使得临床试验在过去10年中真正实现了全球化。国际制药企业、药监部门及学术界进行了关于质量管理的调研和探讨活动［13－16］，提出为了实现质量目标，应建立以数据为中心的质量管理体系，能够以合理的成本-效益控制临床试验质量。对高质量数据的定义是:“能够足以支持结论的数据，等同于完全无错误数据”。也就是说，某些数据出现错误在一定程度上是可以接受的，数据质量是一个合适性和程度问题。如果错误数据不会影响研究结论，则是可以接受的。另外，申办者应对临床试验质量进行设计，应该尽早在设计及准备阶段识别出质量要素，从管“结果”转变为管“因素”和“过程”。针对影响试验质量的重点“因素”和“过程”，设计采取相应的质量管理措施，使试验活动处于受控状态。识别影响临床试验质量的关键风险因素，进行基于风险分析的质量管理。ICHQ9指出质量风险是指出现的可能性和严重性的结合［16］，建议申办者对最可能出问题的重要环节进行风险评估，包括出现的可能性和影响程度。要贯彻“预防为主”的原则，把质量管理的重点从试验结束后评价转到试验前设计和实施过程中来，加强全过程中重点环节的质量管理，把种种隐患消灭在质量形成的过程中，做到“防患于未然”。

3药物临床试验的质量要素

在药物临床试验启动前和实施阶段，要关注的质量要素很多，包括:①制定符合法规、伦理、科学性的完善研究方案。②制定和更新标准操作规程并按其实施。③筛选合格的研究中心和研究者，进行有效的可行性调研及启动前访视。④研究人员的培训，至少要包括GCP、充分的知情同意、药物信息、试验方案的实施和安全性评价等内容。⑤充分记录和报告试验数据。⑥收集、保存及更新临床试验必需的文件。整个质量要素管理必须融合在整个试验的各个环节，药物临床试验的重要过程一般包括:①研究文件的制定及批准流程:包括方案、研究者手册、知情同意书、病例报告表、合作协议、研究相关SOP等。②试验中心管理流程:项目组织管理及定期沟通;数据安全监测委员会、终点事件评价委员会等SOP、职责及工作计划。③受试者管理SOP:包括受试者筛选、入组和随访流程。④研究物资供应管理SOP:包括药品、试剂采购、保管、使用、回收等。⑤标本管理SOP:包括标本采集、处理、保管、运输、检测、结果记录等。⑥数据管理SOP:包括数据管理系统的选择、数据库测试、数据采集、录入、核查及数据疑问处理流程和盲态审核等。⑦经费管理SOP:包括预算、经费使用记录、报销。

4中国药物临床试验主要相关方采取的质量管理措施

4．1药品监管机构中国药品监管机构是从药品研制源头确保试验数据的真实和完整，保证药物临床试验的质量。近年来，SFDA加强科学监管，不断建立和完善药品研发相关法规、药品管理法规体系和药品注册管理法规体系，并加快药品研究技术指导原则体系建设［17］，例如，成立了ICH中国研究小组，对国际标准和技术规范进行深入研究，将促进我国新药研发向国际水平看齐［3］。同时，进一步加大技术审评的科学性及公开透明力度，建立与申办方的沟通交流制度［2］。另外，对药物临床试验机构正在从重资格转向重过程监管。一方面，加大现场检查，解琴等［18］指出开展药物临床试验资格认定复核检查、日常监督检查、有因检查和药品注册现场核查。另一方面，开展药物临床试验电子监管试点，从而提高临床试验过程的监管效率［3］。

4．2伦理委员会随着国家相关部门对药物临床试验监查制度的完善与强化，伦理委员会的审查能力不断提高。卫生部2007年颁布的《涉及人的生物医学试验伦理审查办法(试行)》和SFDA2010年颁布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，使国内建立了医学科研伦理审查法规，进入依法管理阶段。中国相应机构正在逐渐起步、制度正在完善;据中华医学会2007年在全国范围进行的伦理委员会调查，接受调查的154家医疗机构、高等院校、科研院所和预防机构伦理委员会，大部分伦理委员会建立了工作章程和工作制度［19］。伦理委员会成员知识和经验的多样性对其深入审查试验方案至关重要。白彩珍等［20］指出伦理委员会重视审查研究方案的科学性，审查知情同意书与方案的一致性以及委员主动检索相关文献等，可以提高伦理审查的质量。丛亚丽［21］指出，为了保证试验质量，伦理评审不仅在试验前对受试者参加试验相关的知情同意、信息保密及安全性进行考虑，还在整个试验期间持续进行伦理审查，对试验过程予以监督。

4．3申办方临床试验申办方需要在试验前建立临床试验质量管理体系，进行有效质量审查。最常见的形式:①监查:指直接参与、监督和检查临床试验的进展，确保临床试验的实施、记录和报告符合试验方案、SOPs、GCP和现行管理法规的行为。监查是质量控制的执行过程，应按照质量规定的程序执行质量管理，按照既定流程贯彻质量制度，以提高质量效果。②稽查:指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否符合试验方案、SOPs、GCP和现行管理法规的行为，主要核查质量规定的执行以及质量制度的贯彻程度和效果。

4．4药物临床试验机构\研究者为了做好临床试验的质量管理，医疗机构也在不断探索建立质量管理机制及体系。医院药物临床试验基地办公室作为药物临床试验质量保证部门，制定管理条例、规范工作流程和标准化操作规程、强化人员的业务培训等，赵燕等［22］在工作中探索创立了“三级质控”的管理模式:一级接受研究专业组内部质控措施;二级接受基地办公室质控检查;三级接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察。张媛媛等［23］开始试行“临床研究协调员制”，以确保临床试验质量。我国医疗机构不仅对研究者及研究科室完成的临床试验质量进行各方面实时监管与综合评估，而且提供各种支持，如GCP教育活动、研究协调管理、药品管理和伦理审查等临床试验技术支撑平台，以多学科交叉融合、整合资源和合作共享为特点。在平台上运行的临床试验设计完善，临床试验管理有系统性和连续性。在药物临床试验质量活动中，研究者负责执行临床试验过程，需要遵守法规、伦理、申办方对研究者的要求，保护受试者的权益、完成培训、严格按方案及SOPs开展研究并进行相应记录。为了提高临床试验质量，需通过系统化专业培训不断提高研究责任意识，不仅掌握临床试验的技能及法规，更要明确研究者在实施和申请研究中的重要职责。白彩珍等［24］指出要强调研究人员的职业精神教育，重视职业精神的监督，也要重视创造一种能够使受试者安全和研究人员受益的共赢的文化环境。

4．5药物临床试验的合作为了保证质量，药物临床试验在各个阶段需要所有参与方、多学科、多方面专业人才合作。来自中国监管机构、科研院所、医疗机构和制药界的专业人士积极组织并参加各种临床试验研讨会，借鉴国外的先进经验，互相交流与合作，提高中国临床试验质量，如药物信息协会举办的2010年中国年会主题为:“质量与规范:中国制药业的升级路径”，北京大学临床研究所从2009年起举办“国际创新药物研发和管理高级课程”。

作者：吉萍工作单位：北京大学临床研究所