宫颈癌临床病理分析论文

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【关键词】宫颈癌

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，且有不断年轻化的趋势。除临床分期和淋巴结转移情况这两个目前公认的最有效的预测宫颈癌预后因素，余大多数存有争议。不同治疗手段在不同报道中结果各异，因此发展和确认分级和预测技术，确定组织病理学上因素的价值、证实“金标准”使用的准确性和能否作为预测预后工具显得尤为重要。现将宫颈癌常见的临床病理预后因素分析综述如下。

1病理类型

腺癌和腺鳞癌比鳞癌在局部复发率更高，复发的间隔期更短和总体生存率更低。腺癌比鳞癌预后更低是因常伴随肥胖，对放疗不敏感，并有腹膜内播散倾向。卵巢转移性腺癌（6.3%）比鳞癌（1.3%）明显要高［1］。腺癌肿瘤大小比临床分期更与卵巢转移相关，而在鳞癌中临床分期更相关些。80%的宫颈腺癌是普通类型，不同亚型的腺癌有不同的预后。腺鳞癌比普通类型腺癌预后更差，且复发率高，分化越低者预后越差［2］。浆液性乳头状腺癌具有侵袭性，但在I期患者预后与通常类型的腺癌患者相近。早期研究表明，腺癌是高度恶性肿瘤预后差。但一部分是因为早期诊断较困难和不能准确估计侵犯深度。长时间存活的因素可能和疾病扩散的速度慢及对良性肿瘤的误诊有关。绒毛管状腺癌常见于年轻妇女肿瘤，有很好的预后，虽淋巴结转移较常见，但即使转移预后仍较好。角化鳞状细胞癌预后差，常有局部侵犯。宫颈小细胞癌预后差，在Norwegian研究的505例非鳞化细胞肿瘤中，组织亚型小细胞癌是唯一独立的预后因素［3］。囊腺癌虽淋巴结转移率、局部复发率和远处转移率都很高，但预后较好。

研究505例非鳞状上皮宫颈癌的组织学类型对预后的作用［4］，期别是一个较强的独立预后因素。患者5年生存率国际妇产科联盟(FIGO)I期者为76％，高于I期者则<50％。肿瘤浸润深度<5mm和肿瘤浸润宽度<7mm者均未发生淋巴结转移。对FIGOI期宫颈非鳞状细胞癌淋巴结转移、脉管瘤栓和宫体受累是独立的预后因素［4］。肿瘤的扩展至宫体比肿瘤局限于宫颈的患者死于肿瘤的风险高一倍。组织学分级和特殊类型腺癌不是预后因素，但高分化的绒毛乳头状腺癌和微偏腺癌未参加评估。宫颈粘液腺癌和内分泌相关腺癌在预后特征上无差异。宫颈神经内分泌癌对肿瘤进展行为是一个独立预后因素。

2肿瘤大小

肿瘤体积测量方法由Burghardt和Holzer提出已用来替代宽度来衡量肿瘤，但测量方法困难，需要锥切后组织连续切片，很难适用于体积大的肿瘤。用大量的组织切片和半自动影像分析手术治疗的Ⅰ～ⅡB期患者的肿瘤体积并不能比临床分期和淋巴结情况提供更多预后情况；但是当淋巴结情况和分期不清楚时，肿瘤的体积对预后就显得重要［5］。肿瘤横向宽度测量相对直接，和预后很有关系。用成像技术特别是磁共振能精确测量肿瘤体积，为在手术前制定治疗计划提供帮助。I～IIA期大肿瘤患者接受根治性手术后具更高的淋巴道和远处转移发生率，而5年实际生存率下降。对于局部晚期肿瘤(＞II期)肿瘤的体积临床上很难评估。GOG综合文献认为：肿瘤的直径是一个比双侧宫旁受累更有力的预后因素。回顾性分析1526例IB期宫颈鳞癌仅用放射治疗，显示中心和盆腔肿瘤控制，无瘤生存率和肿瘤大小密切相关。肿瘤<5cm盆腔肿瘤控制率为97％，5～7.9cm者为84％。Pitson等［6］多因素分析预后因素显示：淋巴结或远处转移128例，肿瘤的大小和肿瘤缺氧均是独立的预后因素，而期别和血红蛋白的浓度则不是。

3细胞学分级

Stebdahl统计了20多种关于鳞状细胞癌的分级系统［7］，其中最常用的是于1920年被口腔癌最先采用Broder分级和后来被WHO所采用的Reagan分级。Broder分级系统根据角质化程度把肿瘤细胞分为4级。在1931年被Warren简化成3级，并包括了评价肿瘤与基质的关系。Reagan分级把肿瘤细胞分为大细胞角化型，大细胞非角化型，小细胞非角化型，目前仍被广泛使用。在其他不同分级系统中有4个重要的独立参数（核多型性，有丝分裂率，肿瘤间质界线，淋巴反应）。但无一种分级系统或者独立的参数在预测淋巴结转移或者无进展期方面有用。相反，Stebdahl建议一个详细的评分系统以显示与预后有无明显关系。这些相关参数包括肿瘤细胞数量（结构，角化度，核的多型性，和分裂性）和肿瘤宿主间关系［浸润形式，浸润分期，脉管浸润（VI）和炎症反应］，每样单独评分。但这样详细的系统可能太麻烦而难以普遍应用。分级是所有组织病理预后因素中里最有争议的，最主要的原因是缺乏明确的标准。更多研究需要证实分级系统的实用性，在评价预后时有用和能被广泛使用。

4脉管瘤栓

根据WHO标准，脉管瘤栓不能排除FIGO里中IA1期的诊断（微小浸润肿瘤）。但是美国妇科肿瘤医师协会(SGO)认为在全美国采用的微小浸润是作为一个忽视了转移的因素和若出现脉管瘤栓(LVSI)则排除微小浸润诊断。在病理学方面对LVSI认识是重要的，首先可能充分改变治疗手段，因为在IA期肿瘤中LVSI的重要性，其次，多数研究表明LVSI是预后差的标志。在LVSI认识上可能有困难，因为肿瘤巢周间质回缩可能导致HE片上混乱。免疫组化VIII因子和Podoplanin可能对判断LVSI有用。LVSI和淋巴结情况高度相关，淋巴结情况在IB～IIB期肿瘤中本身就是一个重要预后因素。研究表明，LVSI的IA2～IIA期肿瘤切片百分率评估LVSI的密度和淋巴转移的风险紧密相关，然而尚未被其他研究证实。甚至当淋巴结无转移，LVSI也被认为是一个重要的预后因素，因为它和其他预后指标如肿瘤类型、分期有关。血管浸润区别于淋巴管浸润建立在HE染色的基础上，被发现在腺癌和腺鳞癌中比鳞癌更常见，但是和浸润深度无关。LVSI在I和II期肿瘤中是一个重要的局部复发指标，IB期和IIA期肿瘤有LVSI和无LVSI的局部复发率为32%和3%［8］。LVSI是最重要的评价无瘤生存期和完全缓解期预后因素之一［8］。由于IA～II期有预后相关性，LVSI是优于分期的一个单独评价复发和生存率的因素［9］。

GOG对542例宫颈癌患者手术和病理结果研究表明：LVSI是一个独立的预后因素。有或无LVSI的无瘤生存期分别为77％和89％，而且LVSI和盆腔淋巴结肿大密切相关［10］。对LVSI的程度进行数量上的评估是可能的，且LVSI数量与盆腔淋巴结转移的危险性相关。

5临床分期

宫颈癌采用临床分期，但组织病理在特定情况下很重要。I期患者难以清楚地用肉眼测量肿瘤深度，IA期的亚型分期有难度，IA1期难以测量，且早期间质浸润和微小融合性肿瘤均被归为IA1期。微小融合性肿瘤可能因有脉管浸润（VI）而比IA2期更会复发，这样就减弱预测性分类的作用。根据Burghared的回顾研究，572例肿瘤浸润深度1～3mm接受常规治疗后有1.2%患者最终死亡，这个数据和409例肿瘤浸润深度3～5mm患者的1.7%死亡差别很小［11］。其次，在测量浸润深度和宽度上有难度，特别是有多处浸润灶。当完全浸润性病灶在一片切片上不明显时，通常必须从锥切来进一步估计。衡量标准是不管一片切片上浸润的范围大小，当有3个切片有浸润病灶时，通常浸润宽度＞7mm。当有多处邻近的浸润灶时，建议应该把每处浸润范围相加。但有可能过高估计侵犯的范围，浸润深度的测量为近似值。深度测量是在最靠近病灶的不正常组织或者上皮下，这可能低估侵犯深度。在溃疡或者先前做过活检导致表面组织缺失处测量深度无意义。第三，妇科肿瘤协会（SGO）定义微小浸润或者IA1期肿瘤可通过锥切手术来保守治疗，但有VI者除外。当病灶3mm深，7mm宽显示有VI就被归为IA2期。但尚不清楚是否能被普遍采用，因为在当前FIGO的标准里VI并不能改变分期。组织病理的次要作用是鉴别手术治疗的I期肿瘤患者宫旁浸润。宫旁浸润确定手术根治范围和进一步治疗方案。宫旁浸润在宫颈癌早期分级上是一个不明确的预后因素。而在手术治疗的II期肿瘤患者中，宫旁浸润范围是很重要的预后指标［12］。

6淋巴结转移

在宫颈癌诊断和术后辅助放射治疗的标准上，区域淋巴结受累提示预后较差。盆腔淋巴结转移的发生率和分期呈正相关。总体生存率、局部复发和疾病缓解时间的研究明确表明在所有鳞癌和腺癌患者中淋巴结转移是一个独立的预后因素。盆腔外肿瘤复发和阳性淋巴结也相关，而辅助放疗用于淋巴结阳性治疗不影响局部复发率。有报道早期肿瘤中淋巴结在显示预后上无意义。淋巴结转移发生率与一些其他预后因素如分期，肿瘤大小，脉管瘤栓和宫旁浸润相关。绝大多数研究发现I期和II期鳞癌和腺癌阳性淋巴结数量可预示复发率和肿瘤缓解时间是一个独立预后因素［13］。IB期和IIA期患者5年生存率在一个淋巴结转移和无淋巴结转移比较无差别（85%，87%），但是＞1个淋巴结转移时明显低。在一些淋巴结阳性的IB期患者中，证实＞4个淋巴结阳性预后差。盆腔阳性淋巴结数量和预后上无相关性。淋巴结的位置和数量也是预后影响因素。Kamura（1999）发现I～IIB期无或仅有一个部位淋巴结阳性的患者生存率，与≥2个部位淋巴结阳性者有明显差异。Tsai（1999）发现IB-IIB期患者远处转移发生率在盆腔上部淋巴结阳性和盆腔下部淋巴结阳性分别是50%和16%。腹主动脉旁淋巴结阳性比单纯盆腔淋巴结阳性生存率更低。在IB～IIB期淋巴结无转移，盆腔淋巴结转移和腹主动脉旁淋巴结转移三组患者3年生存率分别为94%，64%和35%。宫颈癌前哨淋巴结可降低假阴性，自2000年首次报道以来应用越来越广泛［14］。今年有在无肿瘤转移淋巴结检测人乳头状病毒DNA和细胞角蛋白mRNA当作一种判断微小转移的方法，但临床上还需要进一步被证实。

7切缘和浸润深度

宫颈癌手术切缘的情况对预后影响存有争议。有研究报道，切缘阳性和阴性的局部复发率在IB期和IIA期患者是40%和16.7%。手术切缘与局部复发率、疾病缓解率和总体存活率无相关性［15］。锥切切缘阴性并不能保证在子宫切除手术标本中无残留病灶。

在所有病理预后因素中，肿瘤浸润深度显示与生存率有很紧密的联系。肿瘤浸润深度无论是用绝对整体或者用三分法来测量均与无瘤生存期紧密相关。浸润深度在ⅠB～ⅡB期淋巴结阴性的宫颈癌患者作为一个独立的预后因素，而局限区淋巴结阴性者肿瘤大小和浸润深度与生存率无关［15］。

总之，目前对于宫颈癌不同病理预后因素的价值上有很多争议，其中许多尚缺乏统一的标准和缺乏使用的可重复性。临床分期和淋巴结转移情况是宫颈癌最重要的预后相关因素。需要更多详实的研究来进一步探讨预后分级系统并使之被广泛应用以进行分层个体化治疗。

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