论医疗管理方针的瓶颈

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以抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）为基础的抗新生血管疗法是近年来眼科及肿瘤科治疗领域的重大进展，是转化医学的成功范例。特别是在眼科，既往难以治疗的以视网膜及脉络膜新生血管形成为特征的一些严重危害视力的眼病，诸如年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）、糖尿病视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞、高度近视黄斑区脉络膜新生血管形成，乃至新生血管性青光眼等多种疾病有了特异针对性的治疗手段，其临床效果及安全性已被许多研究证实［1-2］。抗VEGF药物的典型代表是抗VEGF单克隆抗体-Avastin（Bevacizumab，贝伐单抗）和抗VEGF单克隆抗体片段-Lucentis（Ranibizumab，雷珠单抗）。两药均是基因泰克公司（Genentech）发明生产，Genetech公司2009年被罗氏公司并购，但Lu－centis在美国以外的市场由另一家公司推广销售。Avastin在2004年即被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗肿瘤（结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、胶质母细胞瘤、转移性肾癌），售价每支15~45美元；2006年FDA批准了Lucentis用于治疗湿性AMD，但该药售价每支约2000美元，两者价格相差高达几十倍。对此国外眼科杂志有多篇评论，反映了即使是西方的眼科医生及患者也对眼用Lucentis的费用感到难以承受。近年来国外多种眼科杂志发表了比较Avastin和Lucentis治疗眼部疾病作用的文章达数百篇［3-5］。其中以对既往一直缺乏有效治疗药物的湿性AMD的研究最多。尽管尚缺乏大规模的随机化临床试验（RCT），迄今至少有7个分别在美国（受试者1208例）、英国（受试者600例）、德国、挪威、法国、荷兰、奥地利进行的RCT比较两者治疗湿性AMD的临床试验，前两个研究已发表了初步报告，结果一致显示两种药物对湿性AMD的治疗效果基本相同且安全性相似。譬如2011年5月有较大学术影响力的新英格兰医学杂志（NEJM）发表了在美国进行的多中心1208例湿性AMD的临床试验（ComparisonofAMDTreatmentTrial，CATT）结果，显示了玻璃体内每月注射或按需注射Avastin和Lucentis的效果相似，而单次药物费用分别为50和2000美元［6］。事实上，近年来国内外许多医院的眼科医师从患者的利益出发，一直在使用价格便宜的Avastin治疗新生血管相关性眼病，但一直不能得到政府的认可，甚至有承担刑事诉讼的风险。此外，2010年上海某医院因Avastin进货途径管理疏忽，造成60余人连续出现较为严重的眼内炎事件，就此产生严重的社会不良影响。为此上海市政府已认真调查，查到了销售“假药”的窝点，严惩了相关责任人员。如何正确面对药物使用效率及其风险的问题？笔者期望通过此文，使社会各界了解在药物使用的权益方面，医生与患者是站在同一立场去考虑问题、权衡利弊的。

Avastin已于2010年在中国注册上市，其适应证为转移性结直肠癌的治疗，包装有每支100mg、400mg两种（眼科玻璃体内注射用量仅为1~2mg）；Lucentis在中国治疗湿性AMD的多中心临床试验已基本结束，目前尚未正式上市。国内一些医院眼科也曾开展了Avastin在眼科的应用研究，证实了其治疗某些眼部新生血管性疾病的作用与国外报道一致，且患者的反应良好。但是多数医院的眼科医师因为害怕超说明书范围使用，不敢在临床使用。为何医院不敢超说明书范围使用被大量研究已证实的有效药物，因为医院害怕被扣上使用“假药”的帽子，甚至被法院起诉。一般人认为的“假药”，是指非原厂家生产的仿制伪劣药品。但是我国《药品管理法》认定：未经国家药监部门批准即进口、未经检验即销售、所标明的适应证或功能主治超出规定范围、变质、被污染的，违反任何一条均构成法律意义上的“假药”。对“假药”如此宽泛的界定，使得医院的超说明书范围使用与不法奸商造假等同定罪。某些生产公司为了使利润最大化，把一项技术卖给几家公司，并限定了使用范围。我们的管理法似乎在维护生产公司的利益，医院及医生的手脚却被束缚。美国FDA对超说明书范围使用药物并不是持完全禁止的立场，是有条件限制的。FDA尽管禁止制药企业以各种变相的方式来宣传诱导医生增加药物的“超适应证用药”，但明确表示“不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，基于患者利益至上的考虑，在临床证据可靠的情况下，医生可以结合自己的经验选择“超适应证用药”。药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法”是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品说明书之外的用法”则是合理的。“超适应证用药”在某种程度上是医学科学发展的推动力，是缓解许多病痛的较佳途径。最典型的例子就是西地那非（伟哥）最初曾作为心脏病用药，而现在则最多用于治疗阳痿，并且药品说明书的适应证也得到更改。实际上“超适应证用药”的情况在临床上并不少见，譬如，地塞米松磷酸钠注射液说明书中并无眼科疾病适应证，但用其结膜下注射治疗重度葡萄膜炎却是眼科界的历史事实。丝裂霉素C目前在难治性青光眼手术中一直是常用的抗瘢痕药物；曲安奈德、更昔洛韦、万古霉素等药物的说明书也没有注明眼内注射用法，但在眼科临床上是经常用到的。

在我国的法律上，对“超适应证用药”的药品也是给了出路的，但这也是有法定条件和限制的。“超适应证用药”出路的法律一是《中华人民共和国执业医师法》，名目是开展“试验性临床医疗”；二是《药品管理法》和《药物临床试验质量管理规范》，名目是开展“药物临床试验”。《执业医师法》第26条第2款规定：“医师进行试验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。”，必须让患者明白、确切知道你之所以使用此药属于“试验性临床医疗”，能够通过说明使患者认识和消除其用此药物不是被当作“小白鼠”，此时要注意，诸如“是为患者好”、“要相信我”、“这是打破常规之举”等解释说明尽管常见和可理解，但这些观点只是情理上的，法律上最看重的是让“药品说明书之外的用法”风险能够满足和符合《中华人民共和国侵权责任法》第55条规定，即须在知情同意书上清楚写明是“试验性临床医疗”并签字。此外，《药物临床试验质量管理规范》第35条规定：“申办者在获得国家食品药品监督管理局批准并取得伦理委员会批准件后方可按方案组织临床试验”。

价格相差几十倍的Avastin和Lucentis源于同一公司、同一技术。美国人根据多中心的研究结果曾坦言，Avastin如果正式用于治疗湿性AMD而不用Lucentis，将给美国政府每年节省8~9亿美元。而在我国构建和谐社会、推行新的医改政策的今天，对我们医疗政策中的一些规定是否也应该重新审视一下呢？在医改中为了降低医疗成本，杜绝滥用药物，我国卫生部把“推广基本用药”作为医改的五项基本举措。世界银行为此调研著文“仿制药品政策—中国基本药物政策的基石”［7］，提出仿制药政策将刺激市场提供高质量、低成本的仿制药，从而从总体上提高药品的供给能力，同时又保证药品价廉物美。中国在知识产权保护方面备受国外指责，但是国际组织世界银行在公共卫生服务领域却主动提出开发仿制药的建议。由此可见一些法律法规框框在不同的领域、特定环境是可以突破的，维护公益事业和保护商业权益是可以协调的。譬如印度为了降低医疗成本，采用仿制药战略，西方社会并没有对此进行过多的指责，反而认为印度的发展模式是可持续的。

新生血管性眼病一直是全球范围内重要的致盲性眼病，近年来随着我国糖尿病人群加大以及人口老龄化趋势加重，糖尿病视网膜病变、湿性AMD的患病率呈现逐渐增加的趋势，保守估计我国仅此两种疾病的患病人数达数百万，等待抗VEGF药物治疗者数字巨大。我们应采取实事求是的科学态度推广应用Avastin在国内治疗新生血管性眼病，尽早为我国新生血管性眼病的众多患者而不是极少数特殊患者提供与国际医疗水平同步的眼保健服务。同时眼科医务工作者应制定谨慎、严格的Avastin应用规范，尤其是玻璃体内注射的操作流程与诊疗规范。Avastin生产厂家应根据现有的研究结果适时地申请其眼科应用适应证，尽早将其治疗新生血管性眼病写进药品使用说明书之内，眼科医生不再为其“超适应证用药”所困惑；并进行适合眼科应用的小包装分售，避免及减少在眼科临床应用时注射剂分装所带来的隐患。我们还应加强抗VEGF药物的自主研发力度，尽早实现该类药物的国产化。