分子影像技术应用研究

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摘要：近年来，随着纳米生物医学的进步和光学成像技术的兴起，分子影像学呈现出与材料学、化学、医用物理学、生物医学工程和基因组学等多个学科紧密融合的发展态势，基于纳米技术的新型分子显像剂迅速发展，以小分子、肽、抗体和适体修饰的纳米粒子已广泛应用于临床前研究和临床转化，分子影像技术在临床诊疗中有重大突破并取得一系列研究成果。多模态分子成像技术在精准诊疗中崭露头角，新一轮成像技术的升级能获取更多组织和分子层面的信息，进一步促进学科之间的交叉融合。本文着重从光学和光声分子影像、磁共振分子影像和正电子发射断层扫描分子影像3个方面的前沿技术和临床应用做一综述。

关键词：分子影像学；光声层析成像；纳米生物学技术；化学交换饱和转移；类淋巴系统

分子影像学能为生物体的早期诊疗、疗效评价和药物开发提供技术支持，其发展在很大程度上取决于高度特异性成像剂以及高敏感度成像技术的研发。近几年，分子影像技术与材料学、化学、物理学、生物学和基因组学等多个学科紧密融合，涌现出许多新兴的成像剂和成像技术［1］，并在基础研究和临床转化领域取得一系列研究成果。同时，新一代人工智能（AI）技术的发展使得医工结合愈加紧密［2-3］，分子影像与人工智能的结合将是未来分子影像学重要的发展方向。本综述着重从光学及光声成像、MR分子影像和正电子发射断层扫描（PET）分子影像3个方面的前沿技术展开阐述，并列举这些技术在临床中的应用实例。

1光学和光声分子影像技术

光学分子影像技术是在现代光学技术的基础上，结合基因组学和蛋白质组学的新兴技术。自1960年世界首台激光器诞生，随后出现了激光共聚焦扫描显微镜、光学相干层析成像和双光子成像技术等技术。生物医学光学成像的发展经历了成像系统由简单到复杂，成像结果由粗略到精细，涉及的学科由单一到交叉的过程。光学相干层析成像技术作为一种高速的非侵袭性的生物组织的断层成像技术，其空间分辨力可达微米级别，并拥有实时诊断的优势，弥补了传统病理学的不足，早在20世纪90年代已活跃在生物光学成像领域，并应用于神经外科、血管外科等多个临床科室［4-5］。但光学相干层析成像系统在分辨力和探测深度等方面尚存在不足。近年来，以光声层析成像（PAT）技术为代表，生物医学光成像领域出现新兴的光声成像技术和造影剂［6-7］。

1.1PAT及其应用

PAT克服了生物组织中光学粒子的高度散射，理论上可达7cm的成像深度。PAT技术除了在重量、体积以及成本方面表现出极大的优越性之外，其空间分辨力和时间分辨力也较早前的光成像技术有所提升，被应用于肿瘤、心脑血管疾病、内分泌疾病和类风湿关节炎等疾病的成像研究及临床诊疗［8-10］。Qi等［11］采用等离子体掺杂铂聚多巴胺黑色素模拟纳米剂，提出运用光声计算机断层扫描技术可实现对原位肝细胞癌的光热消融治疗。

1.2近红外成像及其应用

随着成像仪器、算法和近红外（NIR）发射器技术的进步，涌现出一批新的光疗材料［12］，光学及光声成像有望快速推进到转化研究和临床应用中。有研究制备出红细胞膜伪装的半导体共轭聚合物纳米粒子用于近红外光声成像和光热治疗［13］；Gossé等［14］对采用功能性近红外光谱检查多动症患者执行功能神经相关性的改变有关的文献进行荟萃分析，得出功能性近红外光谱是一种很有前途的功能性脑成像技术，可用于检查多动症皮质活性的改变；Waksman等［15］通过近红外光谱血管内超声成像识别易受未来冠状动脉事件影响的患者，这项结果对后续的潜在高风险患者进行早期干预有重要意义。也有学者认为近红外光谱对冠状动脉疾病患者的不良心脏结果的检出有积极作用［16］。

2磁共振分子影像技术

MRI是一种高度通用的成像技术，除了具备较高的软组织和空间分辨力之外，它还有优异的组织对比度和组织穿透性、无电离辐射和无侵入性等优点。MR分子成像受到其较低敏感性的限制，需要设计优良的成像剂。随着多学科的融合日趋紧密，纳米显像剂应运而生［17］。同时，先进的MRI技术和计算分析技术正在进入临床领域，MR定量成像将成为可能［18］。

2.1磁共振纳米探针及其应用

随着分子生物学与纳米技术的发展和融合，纳米级的靶向造影剂日渐崛起。Liang等［19］采用超灵敏反铁磁纳米粒子探针进行超高频磁共振成像，能够灵敏地检测小鼠低于0.60mm的原发肿瘤和低于0.20mm的微小转移灶。新一代的分子成像探针将纳米颗粒与仿生细胞膜相结合，具有多种临床应用潜力，有学者将超灵敏纳米探针用于三阴性乳腺癌的PET/MRI多模态成像，这种新型探针是在癌细胞膜包覆上转换纳米粒子，用于对乳腺癌进行分子分型和早期诊断［20］；Yi等［21］构建了一种基于钆和CaCO3纳米粒子的高性能纳米智能探针，可用于深层组织成像，与Magnevist造影剂相比，该探针的体内肿瘤可视化性能增强约60倍；有研究使用pH敏感的纳米颗粒进行MRI，确定和可视化抗酸治疗过程中实体肿瘤的酸碱动态变化，进而指出MR在精确监测pH波动的相关应用具有巨大的潜力［22］。

2.2化学交换饱和转移（CEST）成像及其应用

CEST技术由磁化传递技术发展而来，具有无辐射、非侵入性等优势，已在蛋白质、糖胺聚糖、谷氨酸及葡萄糖等分子的检测中取得良好的实验结果［23-25］，并广泛应用于临床研究。近年来，CEST分子成像技术发展迅速，已研发出碳点等新型MRI造影剂［26］，进一步推动CEST技术的临床研究及转化应用。Ali等［27］利用两种CESTMRI造影剂进行分子成像，通过乳腺癌小鼠模型体内MRI研究，表明两种CEST试剂能实现快速检测和定量评估；Jia等［28］采用具有CEST效应的新型纳米药物用于乳腺癌的体内治疗，展示出CEST成像的纳米药物具有良好的应用潜力［29］；Chen等［30］使用肌酸CEST磁共振成像早期检测阿尔茨海默病，揭示了CEST技术在神经退行性疾病早期诊断中的巨大价值。

2.3磁共振成像技术在类淋巴系统中的研究及其应用

类淋巴系统于2012年发现［31］，随后被证实类淋巴系统参与中枢神经系统疾病的发生［32］。目前，类淋巴系统与各种疾病的关联尚未明朗［33］，多项研究表明淋巴系统在大脑中具有清除功能［34］，Nauen等［35］提出淋巴系统有助于清除存在于人类淋巴结中的β-淀粉样蛋白。因此，分子影像学技术对类淋巴系统的成像研究极具临床意义。有研究取用活体猪的淋巴液发现其1.0ppm处的相对自由水约有32%CEST效应，之后结扎大鼠的颈深淋巴结，发现大鼠脑实质中淋巴液CEST效应随时间延长逐渐增强，并与其行为学改变具有一致性，这项开创性的技术研究展示了MRI在类淋巴系统的研究有巨大潜力［36］。

3PET分子影像技术

分子生物学和放射化学的进步，涌现出多种具有高度特异性和亲和力的新型示踪剂和先进的图像处理技术［37-39］，推动了放射性核素及相关技术在疾病检测和治疗中的应用［40］。PET是目前临床常规中应用最广泛的分子成像方式。

3.1放射性示踪剂及其应用

近几年放射性示踪剂发展迅速，与抗体、蛋白质、多肽和其他生物学相关分子相比，纳米颗粒能将不同的成像方式、靶向配体和治疗载荷附着在单一载体上，代表分子成像探针设计的新前沿［41］。与此同时，氟化试剂［42］、放射性标记的生长抑素类似物［43］等新型示踪剂及其相关技术也日趋成熟，用于药物开发、PET成像和疾病治疗。

3.2正电子发射断层显像/X射线断层扫描及其应用

（PET/CT）PET/CT是一种通过正电子核素标记的分子示踪剂，提供病灶对显像剂的摄取、分布和代谢等信息，最终对疾病进行诊断、鉴别和疗效评估的技术。Cottereau等［44］采用PET/CT技术实现对弥漫大B细胞淋巴瘤的风险分层；Mu等［45］使用基于PET/CT的深度学习模型实现对非小细胞肺癌的非侵入性预测；Casas等［46］采用PET/CT对鼻咽炎进行诊断；Steinberg等［47］证实了18F-FDGPET/CT在COVID-19疫苗（mRNA-1273）接种后出现的全身炎症反应综合征中的应用价值，且PET/CT对疫苗免疫反应的评估结果与实验室检查结果高度一致。

3.3PET/MRI及其应用

PET/MRI是一项同时反映疾病形态和功能，并结合MRI多序列和PET代谢成像双重优势的技术。Miller等［48］证实了PET/MRI在非节律性二尖瓣脱垂风险分层和预后监测中的价值。

4分子影像学的展望

分子影像学是一门迅速发展的学科。在过去的30余年，分子影像仪器呈现指数级别增长，不断改进的仪器和迭代重建的算法产生了大量高分辨率的图像，这些图像为临床诊疗揭示出微小的病变并实现了机体运作过程的精确量化，因此，分子影像在早期检测、疾病诊疗和药物开发中发挥着重要作用。有5种成像模式可以用于分子成像，包括CT、光学成像、放射性核素成像、超声成像和MRI［49］。在所有的分子成像技术中，每一种成像技术都有其优缺点。CT、MR和超声成像存在敏感度低的缺陷；放射性核素成像和光学成像有低分辨率和缺乏结构参数的劣势。多模态分子成像，使不同分子成像技术相互结合，可提供优于任何单独模态的协同优势。但目前尚存在共配准图像的精度、额外产生的电离辐射、造影剂的额外剂量和融合造影剂的多重毒性等问题，仍然难以广泛的展开多模态分子成像。因此，开发安全有效的多模态造影剂和基于分子成像技术的多模态成像诊疗模式是目前和未来的重要研究方向［50-51］。分子影像学作为一门融合细胞生物学、核医学、放射医学、超声医学、药理学、物理学和材料科学等学科的交叉学科，其临床应用显示出良好的前景。Gan等［52］将分子影像学与计算机科学、心理学和精神病学等学科结合，基于静息状态功能MRI数据，提出功能连通性网络，并证实这种多图融合的脑功能连接分析框架，具有良好的脑疾病诊断效能。在世界各国分子影像学专家的支持与合作下，分子影像学将与其他学科更广泛而深入的相互交叉、渗透和促进，多个学科的协调发展将逐步推进和实现多学科的临床转化和精准医疗。

作者：林盼盼 贾岩龙 黄淮栋 黄恺 吴仁华