脑积水病理生理学研究

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正常压力脑积水（normalpressurehydrocephalus，NPH）是一种可逆的神经退行性疾病，以步态异常、痴呆和排尿障碍三联征为典型临床表现，影像学表现为脑室扩张而颅压正常的交通性脑积水综合征。其中临床上无明确病因的NPH被称之为特发性NPH（iNPH），多发于老年人，据报道70岁以上人群发病率为1．2／1000人，80岁以上人群的患病率高达5．9％［1－2］。迄今关于iNPH的病理生理学机制，依然存在很大争议。本研究就iNPH的病理生理学机制研究新进展进行综述。

1脑脊液动力学改变

1965年Hakim和Adam就提出假设：iNPH是由于脑脊液增多，脑室代偿性扩大所引起的；根据容量守恒定律，脑脊液增多时颅内压升高，机体则通过脑室表面积代偿性增大来缓解局部压力过高引起的不适症状，最终表现为脑脊液压力正常。目前认为，导致脑脊液增多的原因主要是脑脊液吸收障碍和生成增多。1．1脑脊液吸收障碍1．1．1脑血流量减少理论iNPH因脑白质深部的小血管受损引起血流量减少，导致脑脊液回流障碍，形成脑积水引起脑室扩大，扩大的脑室给予周围组织机械力，其中包括对大的动静脉牵拉作用和对周围毛细血管压迫作用，导致血流量进行性减少，使得脑脊液回流障碍进一步加重，如此循环往复。经单光子发射计算机断层成像证实，iNPH脑室周围包括广泛额叶及皮质下、前后扣带回、胼胝体、海马旁回、颞叶等组织血流量明显减少，导致相应部位受损［3－4］。额叶及皮质下受损会引起执行功能障碍和注意力减退，甚至出现精神运动性迟缓及淡漠等症状。认知障碍不仅局限于额叶损伤，海马和颞叶血流量减少也会加重认知功能障碍。排尿障碍是由于额叶皮质、扣带回、旁中央小叶和基底节损伤引起［5－6］。步态异常与额叶内侧面及侧脑室旁白质纤维的损伤密切相关。研究证明，腹腔分流术后脑血流量明显增加，且临床症状亦可得到改善［7－9］。iNPH发病率随着年龄增长，血糖、血脂等导致动脉硬化的危险因素不断增加而升高［10－11］。近期多项研究指出，高血压、糖尿病、高脂血症、白质病变等是导致iNPH深部白质小血管损伤的高危因素，约25％iNPH患者可由上述血管危险因素解释［12－14］。血管机制参与iNPH病理生理学的具体过程还有待进一步研究。1．1．2颅内静脉系统顺应性降低理论矢状窦顺应性降低是阻碍脑脊液回流的重要原因。Bateman［15］研究结果发现，iNPH组矢状窦流出量占流入量百分比较对照组降低9％，且矢状窦顺应性下降50％。分流术后皮质静脉顺应性升高，浅表静脉压力降低，促使脑脊液通过蛛网膜颗粒吸收量增加。此外，脑脊液蓄积在蛛网膜下腔，限制了蛛网膜下腔内动脉扩张，并产生脉冲传至脑实质的毛细血管床，作用于室管膜下的白质，导致神经胶质组织损伤，使其弹性回缩力降低，进而加重脑室扩大［15］。因脑室扩大是由于组织弹性损伤造成，而非压力梯度所致，分流手术后弹性损伤不可修复，故术后脑室并不会缩小至正常。1．2脑脊液生成增多1．2．1脉动矢量理论（又称barotraumas理论）Preuss等［16］研究认为，脑脊液循环是由于血流脉动引起的。动静脉血流产生的血流脉动可分为3个矢量力：间质液冲击力、蛛网膜下腔脑脊液冲击力和离心脑扩张力。间质液冲击力是动脉血液进入灰质产生的脉冲，脉冲方向指向脑室。蛛网膜下腔脑脊液冲击力是使脑脊液穿过蛛网膜颗粒表面的胶质膜将脑脊液运送到皮质表面、毛细血管和静脉系统的脉动压力。离心脑扩张力为脑室中的部分脑脊液脉冲，表现为作用于脑室壁的离心力，引起离心脑脊液搏动。当3个矢量力达到平衡，脑脊液才能跨越皮质的血脑屏障重吸收入静脉系统。该理论认为，间质液冲击力的增加是形成iNPH的一种潜在原因。肥胖、高血压等动脉粥样硬化的危险因素可引起动脉血流压力升高，而动脉血流压力与间质液冲击力呈正比。研究导水管动力学显示，尽管导水管内脑脊液流速增加，但是通过导水管脑脊液体积流量并没有增加，即导水管流出阻力不变［17］。间质液冲击力导致iNPH的作用在于以下两个方面：一方面，当导水管流出阻力不变的情况下，间质液冲击力增大并作用于脑室，反射性引起离心脑扩张力的增加，离心脑扩张力可以抵消间质液冲击波，使脑室周围间质液水含量增加，加重脑白质损伤；另一方面，高振幅间质液冲击力可以改变静脉流出阻力，引起血液淤积，导致脉络丛生成脑脊液增加。1．2．2平衡论此观点认为，脑脊液增多是由于脑血流量减少导致。Salma［18］提出了1个简单又新颖的观点，在坚硬的颅骨内，颅腔总体积保持不变，当任意颅腔内容物［脑组织、脑脊液或血液（动脉或静脉）］减少，颅腔内其他内容物体积则会增加。由于大脑自动调节机制衰退和血管硬化性改变，且脑血流量与脑灌注压力呈线性正相关，当脑血流量不足，脑灌注压力随之降低，导致慢性低颅压。根据上述观点这种低颅内压会以脑脊液蓄积作为代偿，使得颅内压维持在理想的范围内（颅内压由血液、脑脊液和脑组织三者压力组成）。分流术后，颅内压随脑脊液排出而降低，脑血流量代偿性增多，从而可改善部分临床表现。

2免疫调节作用

小胶质细胞是脑内重要的免疫细胞，随着年龄的增长，iNPH患者由于动脉硬化性改变引起脑血流量减少，导致颅内小动脉缺血、缺氧，激活血管周围小胶质细胞增生，并释放神经毒性物质和炎性因子，使其迅速做出免疫应答反应。长期过度活化的小胶质细胞会产生TNF－α、白细胞介素1β等。Castaeyra－Ruiz等［19］研究发现，iNPH患者脑脊液中TNF－α表达明显升高。大量TNF－α蓄积一方面会损伤少突胶质细胞及神经元轴突；另一方面脑室周围少突胶质细胞上的TNF－R1高表达，TNF－α激活受体TNF－R1通过半胱天冬酶信号通路诱导细胞凋亡。过度表达的白细胞介素1β与神经干细胞上的白细胞介素1R1结合，激活NF－κB信号，抑制海马神经再生循环，可导致抑郁行为［20］。Israelsson等［21］通过对比176例iNPH患者与368例对照者发现，iNPH患者抑郁评分较高，且可能发生抑郁（46％vs13％）及怀疑有严重抑郁症（7．3％vs0．6％）的比例远远高于对照者，给予分流手术后抑郁评分明显降低［22］。腺苷是应激的代谢产物。腺苷及其受体在血管保护、调节炎性反应和神经炎症中起重要作用。研究发现，iNPH组外周血单核细胞中A1型腺苷受体和A2a型腺苷受体基因表达明显低于正常对照组［23］。多项研究强调，腺苷系统参与iNPH发生，这为靶向治疗提供了一个新的突破点［24］。

3毒素沉积

一方面作用于脑室周围的脉冲力导致室管膜周围白质的神经胶质细胞损伤，另一方面年龄的增长导致神经细胞的衰老死亡，产生大量神经毒性物质。由于颅内血流减低及脑脊液循环障碍使毒素清除率降低，神经毒素（特别是β淀粉样蛋白和微管相关蛋白）清除减少，导致iNPH患者认知功能损害［25］。最新荟萃分析发现，与正常对照组比较，iNPH组脑脊液中β淀粉样蛋白42、t－tau和p－tau水平显著降低，表明这些标志物可用于预测iNPH患者分流手术后的反应性［26］。与阿尔茨海默病组比较，iNPH组t－tau和p－tau显著降低，但β淀粉样蛋白42水平略有增加［27］。因此，还需要更有力的证据来证明iNPH与神经变性病的关系。

4Virchow－Robin腔（VRS）的作用

脑脊液循环不仅包括脑脊液的定向流，还存在血管周围的VRS，其内部充满组织间液，并将血管与周围脑组织分开［28］。Iliff等［29］的一系列实验推断出1个新的脑脊液定向流，即蛛网膜下腔的脑脊液沿着动脉和小动脉VRS进入脑间质，然后从脑间质进入静脉血管周围VRS。已有大量文献报道，脑积水患者通过磁共振液体衰减反转恢复序列证实，VRS明显扩大，据此推测随着脑脊液增多，VRS内组织间液也随继增多，导致VRS扩大，从而引起脑组织压迫和深部白质缺血改变。VRS一方面引起深部白质缺血改变。另一方面其内间质液含有淀粉样蛋白P等多种免疫调节物质。当VRS作为排出脑脊液的通路受阻时，对损伤产生的毒素清除能力降低，导致毒素聚集而产生功能障碍［30－31］。VRS内驻有小胶质细胞参与局部免疫调节作用，这会进一步加重组织损伤。

5总结

综上所述，iNPH是由于高血压、糖尿病等潜在血管损伤因素，导致动脉血流压力增高及脑白质深部的小血管受损，并通过以下两方面共同作用导致临床三联征。一方面动脉血流压力增高引起间质液冲击力增大，使得脉络丛生成脑脊液增加，结合小血管损伤及颅内静脉系统顺应性降低，脑脊液回流障碍，共同引起脑脊液循环障碍。而脑脊液增多使得脑室扩大，压迫脑室周围白质造成损伤。另一方面血管硬化性改变导致脑血流量减少，脑组织缺血、缺氧。长期脑脊液循环障碍导致小胶质细胞由于缺血、缺氧产生的促炎因子及细胞代谢产生的毒性物质清除障碍，进而加重脑室周围白质受损。脑脊液循环及其相关致病机制很复杂，目前尚无统一定论，故关于iNPH具体的发病机制尚需进一步探索，以期对iNPH的诊断及治疗提供理论依据。

作者:李佳艺 张媛媛 单位:山西医科大学第一医院神经内科