生殖因素与三阴性乳腺癌发生的关系

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摘要:目的探究生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后的关系。方法选取2013年1月—2015年1月在湖州市中心医院就诊的三阴性乳腺癌患者109例为观察组，另选取同时期在该院就诊的非三阴性乳腺癌患者221例为对照组，回顾性分析其临床资料。观察两组患者生殖因素特征并进行单因素分析，主要包括初潮年龄、是否生育、泌乳情况、近期是否使用雌激素药物、产次、初产年龄、流产次数、是否绝经、泌乳情况、近期是否使用雌激素药物及哺乳史等;观察两组患者的转移和复发情况;进一步进行多因素分析三阴性乳腺癌发生和预后的相关影响因素;比较两组患者5年无病生存率和总生存率。结果单因素分析结果显示，三阴性乳腺癌发生的影响因素包括是否母乳喂养、流产次数、初潮年龄、初产年龄、哺乳史、泌乳情况及产次(均P＜0.05)。观察组患者局部复发率、远处转移率、肺转移及肝转移率均显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。多因素分析结果显示，三阴性乳腺癌患者的主要危险因素包括初潮年龄(P=0.001)、流产次数(P=0.003)、产次(P=0.024)、初产年龄(P=0.020)、泌乳情况(P=0.012)及哺乳史(P=0.039)。初潮年龄≤12岁患者的5年无病生存率和总生存率均显著低于初潮年龄13～14岁和初潮年龄＞15岁患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。初潮年龄13～14岁患者的5年无病生存率和总生存率与初潮年龄＞15岁患者比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者5年无病生存率和总生存率均低于对照组患者，但两组间比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)。结论生殖因素与三阴性乳腺癌的发生和预后存在明显的相关性，其中影响三阴性乳腺癌患者的生殖因素包括初潮年龄、流产次数、产次、初产年龄、泌乳情况及哺乳史，临床上可以考虑针对以上因素进行分析，再进行针对性干预。

三阴性乳腺癌属于乳腺癌中一种特殊的疾病，主要指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体(EGFR)均表现为阴性［1］。相关流行病学调查［2］显示，三阴性乳腺癌的主要好发人群为绝经前女性，且其发病率存在一定的地区差异，一般情况下，白色人种的发病率显著低于黑色人种，另外我国三阴性乳腺癌的发病比例约占乳腺癌的15%，严重影响患者的生活质量。因此，积极采取相关预防措施对于三阴性乳腺癌患者非常重要。但是治疗此类患者之前，需要了解引起此类疾病的发病原因，做到对症治疗，才能提高三阴性乳腺癌患者的治疗效果。目前临床上对于三阴性乳腺癌的发病原因尚需要进一步研究，大部分学者［3－4］认为引起三阴性乳腺癌的因素可能包括遗传因素、生殖因素、饮食及月经等。查阅国内外研究［5－6］，对于三阴性乳腺癌患者的预后相关影响因素主要集中于临床病理特征方面，对于生殖因素与三阴性乳腺癌患者的预后关系需要进一步分析。本研究探究生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后的关系，旨在为临床治疗此类患者提供参考依据。

1资料与方法

1.1资料来源选取2013年1月—2015年1月在湖州市中心医院就诊的三阴性乳腺癌患者109例为观察组，另选取同期在该院就诊的非三阴性乳腺癌患者221例为对照组，回顾性分析其临床资料。对照组患者年龄41～63岁，平均(52.47±11.36)岁;体质量45.72～81.15kg，平均(55.24±3.36)kg。观察组患者年龄42～62岁，平均(52.53±11.44)岁;体质量46.62～81.24kg，平均(54.14±3.33)kg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准，所有研究对象和家属对本研究知情同意并签署知情同意书。纳入标准:①观察组患者均符合三阴性乳腺癌的诊断标准;②对照组患者均符合非三阴性乳腺癌患者的诊断标准;③肾、肺等脏器功能正常者;④所有入选者均无免疫性疾病;⑤所有入选者均同意参加本次研究。排除标准:①肾、肺等脏器功能障碍者;②伴有其他躯体疾病者;③既往伴有恶性肿瘤史;④入院资料不全者;⑤不符合纳入标准者。

1.2方法

1.2.1研究方法首先对两组患者的生殖因素资料和预后情况进行分析，进一步采用多因素分析方法确定患者预后与临床病理特征的关系。1.2.2观察指标三阴性乳腺癌:根据免疫组织化学染色的结果进行判定，ER、PR及HER－2均为阴性［7］。观察两组患者生殖因素并进行单因素分析，主要内容包括初潮年龄、是否生育、泌乳情况、近期是否使用雌激素药物、产次、初产年龄、流产次数、是否绝经、泌乳情况、近期是否使用雌激素药物及哺乳史等。观察两组患者的转移和复发情况。进一步进行多因素分析三阴性乳腺癌发生和预后的相关影响因素。比较两组患者5年无病生存率和总生存率。

1.3统计学分析运用

SPSS26.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计数资料以［例(%)］表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计量资料多组间比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1单因素分析结果

单因素分析结果显示，三阴性乳腺癌的影响因素包括是否母乳喂养、流产次数、初潮年龄、初产年龄、哺乳史、泌乳情况及产次(均P＜0.05)。见表1。

2.2两组患者局部复发和远处转移情况比较

观察组患者局部复发率、远处转移率、肺转移及肝转移率均显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。见表2。

2.3多因素分析结果

多因素分析结果显示，三阴性乳腺癌患者的主要危险因素包括初潮年龄(P=0.001)、流产次数(P=0.003)、产次(P=0.024)、初产年龄(P=0.020)、泌乳情况(P=0.012)及哺乳史(P=0.039)。是否母乳喂养不是三阴性乳腺癌患者发生和预后的影响因素(P=0.111)。见表3。

2.4不同初潮年龄患者

5年无病生存率和总生存率比较初潮年龄≤12岁患者的5年无病生存率和总生存率均显著低于初潮年龄13～14岁和初潮年龄＞15岁患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。初潮年龄13～14岁患者的5年无病生存率和总生存率与初潮年龄＞15岁患者比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

2.5两组患者

5年无病生存率和总生存率比较观察组患者5年无病生存率和总生存率均低于对照组患者，但两组间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

3讨论

三阴性乳腺癌主要指肿瘤组织中ER、PR及EG-FR均表现为阴性，是一种比较特殊的乳腺癌，其生物学行为、相关临床病理特征与一般的乳腺癌均有差异，尤其此类患者的预后情况与其他类型的乳腺癌相比均较差［8］。根据流行病学调查［9］显示，此类疾病的好发人群为年轻女性和非洲裔美国妇女，三阴性乳腺癌的发生率呈上升趋势，2014—2019年发病率从27.8/10万上升至33.6/10万。三阴性乳腺癌的发病原因尚且需要进一步研究，但是大多数的学者认为生殖因素、月经因素等与三阴性乳腺癌存在一定关系。一般常见的相关临床症状为乳腺出现肿块、乳头出现溢液等现象，严重威胁女性患者的生命安全和身体健康。了解此类疾病发生原因和预后的相关影响因素是治疗三阴性乳腺癌的关键。但是查阅国内外相关的文献［10－11］，大多数研究主要集中于临床病理特征与三阴性乳腺癌的关系，关于生殖因素与三阴性乳腺癌患关系的研究较少。因此本研究探讨生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后的关系。查阅国内外类似的研究［12］，发现研究结果存在一定的差异性。Maeda等［13］研究主要探讨月经和生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后的关系，结果发现，初潮年龄较早的患者、绝经期较晚的患者、生育年龄较大的患者及未生育过的患者三阴性乳腺癌的发生率较高，并且此类患者预后较差，但是此项研究并没有发现生产次数、流产次数等与三阴性乳腺癌发生和预后之间的关系。另外在我国国内也存在类似的研究［14］提示生殖因素和月经与三阴性乳腺癌存在一定的关系。国外也有少部分研究发现部分生殖因素与三阴性乳腺癌的关系，其主要认为初潮年龄小、绝经时间晚及无生育史均可能为三阴性乳腺癌预后的影响因素。另外也有研究［15］认为，流产次数和生产次数也可能与三阴性乳腺癌患者预后有关。本研究结果显示，影响三阴性乳腺癌患者发生和预后的生殖因素主要包括初潮年龄、流产次数、产次及初产年龄。相关基础研究［16］发现，初产年龄较早的患者，其机体内未分化的细胞显著下降，未分化的细胞进而影响雌激素相关受体阳性细胞的数目，进一步减弱相关雌激素引起的致癌作用。生产次数为三阴性乳腺癌发生和预后的影响因素，分析其原因可能与乳腺组织的增殖活性程度存在关系，其增殖活性降低，机体乳腺组织中相关激素水平发生异常改变。流产次数为其影响因素，分析其原因可能与乳腺组织中乳腺细胞分化程度存在关系，其分化程度下降，乳腺细胞对相关致癌因素的敏感程度上升。余艳琴［17］研究进一步证实了流产次数能会增加三阴性乳腺癌的发生率，进一步影响此类患者的预后。本研究单因素分析结果显示，是否母乳喂养也可能是其影响因素之一，分析其原因可能与生产次数存在一定的关系。Pizato等［18］研究证实了母乳喂养对三阴性乳腺癌患者存在一定的影响，且其为保护因素。本研究结果显示，初潮年龄≤12岁患者5年无病生存率和总生存率均低于其他年龄人群，分析其原因为初潮年龄较早的患者乳房的发育时间更早，进一步提高了此类人群相关乳腺组织的窗口期，从而增加疾病发生的风险，因此延长三阴性乳腺癌的无病生存率和总生存率是治疗此类疾病的关键，对于改善此类患者的预后具有积极作用。相关研究［19］单因素分析结果发现，母乳喂养为乳腺癌患者的保护因素，多因素分析结果显示，此类保护因素并不能够达到显著性水平，分析其原因可能与活产的次数存在一定的关系。本研究结果与之具有一致性，进一步提示生殖因素中的母乳喂养可能不是三阴性乳腺癌发生和预后的影响因素。另外本研究结果还显示，哺乳史也是三阴性乳腺癌患者发生和预后的影响因素，分析其原因可能是因为哺乳期间，大量的孕激素、泌乳素等分泌，以上激素均具有不同的保护作用，降低了乳腺导管上皮细胞发生恶化的概率。本研究结果显示，泌乳情况也是其影响因素之一，抑制泌乳的患者可能增加了发病的风险，此研究结果已经得到相关研究的证实。另外本次研究发现近期是否使用雌激素药物不是其影响因素，与相关的研究存在一定的差异性，分析可能与选取的样本量大小存在关系。对其复发和转移情况进行分析，发现观察组患者复发率和转移率均较高，进一步证实了三阴性乳腺癌患者的预后可能与复发和转移存在关系。对两组患者的无病生存率和总生存率进行比较，结果发现两组无显著差异，但是观察组患者的生存率略低于对照组，与其他研究存在一定的差异性，分析可能与样本量大小、判定标准不同及纳入标准不同有关，期待后续扩大样本量进一步进行研究，得出可靠结论。以往关于生殖因素与三阴性乳腺癌方面的研究较少，大多数集中在乳腺癌。本研究首次针对生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后的关系进行探讨，分析相关生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后的关系，是作为此类研究的一种补充。但是本研究也存在一定的不足，选取的样本量相对较少，从而可能影响结果的准确性。因此，希望后续的研究能够扩大样本量进行深入研究，提高研究结果的准确度。综上所述，生殖因素与三阴性乳腺癌发生和预后存在明显的关系，其中影响三阴性乳腺癌的生殖因素包括初潮年龄、流产次数、产次及初产年龄。

作者：仇艳 王惠 凌梦妍 单位：湖州市中心医院乳腺外科 湖州师范学院附属中心医院乳腺外科