生物材料在口腔医学领域的运用

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1CSH生物材料相关性能研究

1．1封闭性。CSH生物材料自固化反应后材料表面生成羟基磷灰石沉淀，渗透到牙本质小管内与牙本质形成化学结合，从而具备较好的根管封闭性能。Nabeel等［2］证实了CSH生物材料具有较好的封闭性能，在根尖区表现出高效且持久的封闭能力。Pawar等［3］通过染料渗入法比较三种材料的根尖微渗漏情况，发现树脂类封闭剂的微渗漏明显大于其它两类封闭剂，CSH封闭剂和甲基丙烯酸酯类封闭剂之间没有差异。1．2生物相容性。Lee等［4］通过细胞实验发现CSH具有较好的生物相容性能，同时也具备较强抗炎能力，与其它生物材料相比，CSH能够显著降低炎症介质的释放水平。Souza等［5］体外细胞实验发现，CSH生物材料能够给牙周膜成纤维细胞粘附和生长提供有利的环境，可以显著提高成纤维细胞的存活率。1．3钙离子释放。材料中钙离子长期释放有利于增强盖髓术的临床治疗效果。Yang等［6］发现CSH生物材料溶解度较低，钙离子连续释放时间较长，能够增强周围环境的碱化作用，同时又能够诱导磷灰石沉淀物的形成。CSH生物材料浸泡在模拟体液中会出现钙离子扩散和形成磷灰石前驱体层，刺激牙髓干细胞和其它矿化细胞的迁移和矿物的沉积。已有实验证实磷灰石对牙本质－牙髓复合体修复具有较强的再生生物活性，牙本质和牙髓相关基因表达受材料表面连续钙离子释放和磷灰石成核的影响［7］。1．4生物活性。CSH生物材料具有显著的成骨活性。Costa等［8］评估了ProRootMTA等CSH生物材料对人骨髓间充质干细胞(humanmesenchymalstemcells，hMSCs)和脐静脉内皮细胞(humanumbilical-veinendothelialcells，HUVES)粘附、增殖和迁移的能力，结果发现CSH显著增强了hMSCs和HUVES的粘附、增殖和迁移，提示CSH对骨缺损和血管的修复有再生作用。CSH不仅具有成骨性，而且还具有成牙本质性。有学者［9］发现CSH能够诱导根尖乳头干细胞的增殖和分化，高表达牙本质基质酸性磷蛋白1、牙本质涎磷蛋白、骨钙蛋白和基质细胞外磷酸糖蛋白等成牙本质相关基因，有利于牙根的生长和根尖周骨组织的修复。CSH能够上调牙髓干细胞牙源性标记基因和成牙本质相关基因如骨钙蛋白、碱性磷酸酶和牙本质涎蛋白等基因的表达，显示促进牙髓干细胞增殖和分化为成牙本质样细胞的能力［10］。

2CSH生物材料在口腔医学领域中研究进展

2．1根管充填。CSH生物材料作为根管倒充材料的第一个前瞻性临床研究是由Chong等提出［11］。Abusrewil等［12］回顾了长达10年的临床研究后发现，MTA填充材料的成功率为86．4%～95．6%(1～5年)，明显高于汞合金，与IRM(intermediaterestorativematerial)和SuperEBA(superethoxybenzoicacid)在统计学上无差异;MTA结合使用显微镜、放大镜、超声波等现代尖端外科技术进行根尖手术后根管倒充填取得了较高的临床成功率。传统的根管充填术将牙胶尖和新鲜混合的根管封闭剂充填到根管内从而封闭根管。根管治疗的最终目是修复损伤的根尖牙周膜从而使周围骨组织完全再生。但是在填充过程中，根管封闭剂不可避免会被挤压到根尖孔外而滞留在根尖区域，从而影响根尖区骨组织的修复。理想的根管封闭材料需具备较好的根管封闭性、抗菌活性、生物相容性和骨传导性。CSH作为根管封闭剂的基本原理是这些材料在潮湿环境下能够凝固并诱导骨形成。鉴于CSH的理化性质和生物学特性，Gandolfi等［13］开创性地将CSH作为根管封闭剂使用。Lv等［14］发现CSH类根管封闭材料iRootFS具有较好的生物相容性，能够促进成骨细胞增殖而不引起细胞凋亡，是一种具有较大发展前景的根管封闭材料。BioRootRCS是一种新型硅酸三钙基CSH生物材料，可用作根管封闭剂，这类材料比氧化锌丁香酚封闭剂表现出更小的细胞毒性和更强的诱导血管生成、成骨生长因子分泌能力，能够提供更合适的环境来诱导干细胞，有利于细胞向成牙或成骨方向分化［15］。2．2根尖诱导成形。根尖诱导成形术是指牙根未完全形成之前发生牙髓严重病变或根尖周炎症的年轻恒牙，在控制感染的基础上，用药物及手术方法保存根尖部的牙髓或使根尖周沉积硬组织，促使牙根继续发育和根尖形成的治疗方法。Pace等［16］在一项长达10年的临床研究中发现17例坏死性牙髓炎的年轻恒牙，经过MTA根尖诱导后成功率为94%(仅1例失败)，由此证明MTA适用于根尖孔未闭合和根尖周病变年轻恒牙的牙根根尖诱导成形。Linsuwanont等［17］在临床实践中发现，与氢氧化钙相比，MTA介导的根尖诱导成形后的年轻恒牙牙根的抗折裂能力较强，不容易出现根折。2．3牙髓血运重建。牙髓血运重建是通过充分的根管消毒，使坏死牙髓组织成为无菌基质，然后刺激根尖出血，在根管内形成血凝块后进行良好的冠方封闭，以促进根管内新的牙髓样组织的形成，促进牙根继续发育。Chisini等［18］发现MTA介导的根尖诱导成形和牙髓血运重建的临床成功率相似，但是X线片却显示MTA根尖诱导成形后的根管牙本质壁薄于牙髓血运重建后的根管牙本质壁。St等［19］调查口腔专科医生选择根尖诱导成形术或牙髓血运重建的情况，结果发现89%的受访者认为牙髓血运重建是根管治疗首选的治疗方法，但是考虑到患者的依从性、复诊次数以及术后的牙体变色，半数受访者选择根尖诱导成形术。Fang等［20］总结文献后发现，根尖孔直径为0．5～1．0mm的年轻恒牙牙髓血运重建治疗临床成功率最高，但是可能与其它潜在因素:包括患者年龄、牙髓坏死病因、术前根尖区情况、手术细节、随访期和样本量有关。Silujjai等［21］将牙髓坏死的年轻恒牙通过MTA介导根尖诱导成形或牙髓血运重建3～4年后发现，MTA介导的根尖诱导成形术和牙髓血运重建的成功率分别为80．77%和76．47%，功能保留率分别为82．76%和88．24%;牙髓血运重建组牙根部宽度变化百分比为13．75%，根尖诱导成形术组为3．30%;牙髓血运重建组牙根长度增加的平均百分比为9.51%，根尖诱导成形术组为8．55%。但是也有学者认为，如果牙髓血运重建后失败，通过富含血小板纤维蛋白基质结合MTA作为根尖屏障材料使用，仍可以取得较好的临床疗效［22］。2．4盖髓剂。盖髓术是指将材料覆盖在暴露的牙髓上方，保持牙髓的活力和功能，并诱导新的牙本质桥或牙本质样组织形成以保护牙本质牙髓复合体。氢氧化钙和以氢氧化钙为基础的盖髓材料被用作直接或间接盖髓已经有五十多年的历史［23］。盖髓材料能够释放钙离子从而增加局部环境pH值，抑制细菌的生长，从而诱导新的牙本质形成。CSH细胞毒性较小，许多体外研究证实CSH生物材料可以作为盖髓剂使用。Giraud等［24］发现基于硅酸三钙的盖髓材料能够调节牙髓的抗炎效果和再生能力。Brignardello－Petersen等［25］总27个研究结果后发现，MTA直接盖髓后牙髓炎症较少发生，且修复性牙本质桥更容易形成。最近一种新型光固化含有硅酸盐水泥的甲基丙烯酸树脂基盖髓材料研发并在临床应用，该复合材料能够释放钙离子并在光固化几秒钟内发生凝固，极大减少了临床操作时间。Petrou等［26］研究表明，CSH在深龋的间接盖髓治疗方面具有明显的临床优势。间接盖髓治疗6个月后，WMTA和医用硅酸盐水门汀均能诱导修复性牙本质的形成，能够抑制根管内细菌生长繁殖，防止根尖周炎的再次发生。研究发现虽然在深龋间接盖髓治疗过程中CSH组比氢氧化钙组剩余更多的软化牙本质，但是CSH组仍可以获得较高的治疗成功率(90．3%)。2．5根穿孔修复。根穿孔好发于髓腔的底部、根管的冠部、中部或根尖三分之一处，与根管的复杂解剖结构和医源性因素有关。汞合金、IRM、氢氧化钙和玻璃离子水门汀等常见材料由于不具备成骨性、成牙骨质性，不能严密封闭根穿孔处，不符合理想根穿孔修复材料的要求。有学者等建立比格犬磨牙根分叉穿孔模型，比较了Biodentine和MTA两种CSH生物材料根穿孔的修复性能，结果发现这两种材料不会诱导穿孔周围炎症反应的发生，能够较好的修复磨牙根穿孔［27］。Alsulaimani等［28］使用CSH修复比格犬前磨牙根分叉两种穿孔形态，结果发现小穿孔(直径0．6mm)的MTA即刻修复和延迟修复(30d)与阴性对照无显著差异，大穿孔(直径1．8mm)延迟修复组牙周韧带平均厚度显著大于小穿孔延迟修复组，未行修复的阳性对照组组织愈合面积显著大于大穿孔延迟修复组，以上结果提示MTA修复根分叉小穿孔的效果最佳，但是随着穿孔范围的增大，修复时间变得更为关键。2．6牙本质过敏。有学者［29］创新性地提出通过使用CSH生物材料堵塞牙本质小管从而降低牙本质小管渗透性。基本步骤是在暴露的牙本质表面涂布CSH生物材料，这些材料在潮湿的环境中能够发生凝固反应，从而沉积闭塞牙本质小管。Choung等［30］建立比格犬牙齿牙本质部分缺失的模型，并在暴露的敏感牙本质表面覆盖CSH生物材料后发现其下方出现不规则特征的修复性牙本质，同时牙本质小管周围牙本质沉积而堵塞牙本质小管，从而改善了牙本质过敏症状。牙本质小管内生成的磷灰石是一种主要由磷灰石沉积物和磷酸钙前驱体沉积物组成的“新型管内牙本质”，该沉积物比较稳定，不溶解且不会被唾液或酸性软饮料冲刷掉。2．7牙本质再矿化。CSH能够促进软化或龋坏脱矿牙本质再矿化，显著提高再矿化牙本质的密度，具有较大的生物活性潜力［31］。Osorio等［32］通过体外实验发现CSH生物材料能够诱导生物活性晶体(碳酸钙和钙矾石)沉淀到感染牙本质上，提高了杂化层结晶度，促进了牙本质再矿化。Pratiwi等［33］建立感染牙本质部分去除和感染牙本质全部去除两组深龋模型，将MTA覆盖在感染或正常牙本质表面，4周后发现两组牙本质再矿化水平无显著差异。以上结果提示了CSH生物材料的出现在一定程度上改变了临床的操作方式，采用微创治疗可以减少病人疼痛感，从而增强患者的依从性。

3CSH生物材料未来发展

截至目前，CSH仍存在操作性差、牙齿变色、抗菌性不佳和固化时间较长等方面的缺点。许多学者通过改善CSH缺点而陆续开发出一些创新材料。Marciano等［34］通过掺杂氟化铝抑制了MTA牙齿变色的缺陷，氟化铝可以防止氧化铋的不稳定性，从而防止牙齿变黑，这种现象在WMTA临床使用过程中已经得到证实。掺杂生物活性离子的CSH生物材料作为新型材料在未来可能会被研发出来。Zhang等［35］将微量元素锌或铜掺杂到硅酸二钙材料体系内，从而构建出具有组分梯度变化的可注射自固化生物活性材料。该改性CSH在抑制细菌生长、促进根尖周组织再生矿化方面具有明显的优势。大面积的颌骨组织缺损修复重建需要研发骨组织再生支架，这种支架有助于促进快速骨形成和骨整合。Shao等［36］通过Micro-CT采集下颌骨缺损区数据并利用软件重建出下颌骨缺损的三维模型，通过3D打印机实时打印CSH支架，并将支架植入下颌骨缺损区。该支架与骨缺损区适应性较好，在支架内部和周边发现较多新骨形成。

4结论

水化性硅酸钙类生物材料在未来口腔医学领域将会发挥越来越重要的作用，其应用也被不断的挖掘和开发。虽然，CSH生物材料的理化性能和生物学特性已经被很多实验所证实并为临床医生所熟知，一些临床实验也支持CSH生物材料在临床上的应用。但是，还是需要更多更精准的随机对照试验或大型临床试验来证实。CSH生物材料在取代传统材料的同时简化了临床操作步骤。例如，CSH生物材料在临床上的出现使得龋齿可以通过微创的方式仅去除部分龋坏牙本质，保留部分感染牙本质，减少了患者的病痛。总之，对CSH生物材料的不断改性，使得CSH在临床治疗中发挥更大更多的作用。可以想象，新的再生齿科将以水化性硅酸钙类生物材料的不断演变而不断创新。

作者:张峰 顾新华 单位:浙江大学医学院附属儿童医院口腔科