慢性淋巴细胞白血病并文献复习探讨

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慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）是成熟B淋巴细胞的恶性肿瘤，以外周血、骨髓和淋巴组织中出现大量克隆性增殖的小淋巴细胞为特征。CLL中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）受累导致神经系统症状很少见，一项Mayo诊所针对4174例CLL患者的队列研究发现，有症状的CNS受累仅占0．4％［1］。本文报道1例以CNS症状首发的CLL，历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化，且治疗无效后确诊为CLL，经过伊布替尼治疗后症状改善，但继发重症肺部感染死亡，尸检病理证实CLL脑受累，并行相关的文献复习。

1病例资料

患者，男，64岁，因“左侧肢体无力伴言语不清1周”2019年9月9日就诊于神经内科，患者入院前1周无明显诱因突发左侧肢体无力，行走不稳，言语欠清，入院前3天出现语速减慢、反应迟钝、饮水呛咳、口角流涎，头颅MRI平扫示：右侧放射冠、胼胝体膝部、双侧额叶多发急性－亚急性梗塞灶，双侧基底节及放射冠多发陈旧梗塞灶，为进一步诊治入院。体检患者神志清楚，左侧中枢性面舌瘫，左下肢肌力4＋级，右侧病理征阳性。既往史：心房颤动12年，同年患脑梗。有吸烟史。入院诊断考虑：急性脑梗死，考虑脑血管病，给予抗血小板聚集、降血脂、改善微循环治疗。CTA未见明确灌注异常。患者脑血管良好与脑内大面积梗塞灶不符，进一步筛查导致脑病的其他原因，如自身免疫病及肿瘤等。血常规：WBC10．99×109／L，淋巴细胞比例39．0％，HGB97g／L，PLT141×109／L。ESR82mm／h，CRP1．2mg／dL。自身抗体：ANA胞浆型1∶40，抗dsDNA抗体（－）。肿瘤标志物未见异常。经食管超声心动图未发现血栓，不支持心源性脑梗塞。腰穿：脑脊液压力150cmH2O，脑脊液常规、生化、副肿瘤抗体、细菌真菌涂片、血和脑脊液自身免疫性脑炎NMDA受体抗体、抗神经节苷脂抗体GM1、抗神经抗原抗体（Ri＋Hu＋Yo）均未见异常。脑脊液病理未见肿瘤细胞。患者病情逐渐加重，左侧偏盲，左侧鼻唇沟浅，伸舌明显左偏，左侧偏瘫，双侧病理征阳性。9月20日复查头MRI部分病灶较前范围扩大。ANCA结果回报cANCA（＋），pANCA、PR3、MPO（－），神经内科考虑血管炎可能，9月25日起给予甲泼尼龙80mg静脉滴注4d，之后序贯甲泼尼龙60mg口服。经激素治疗后症状无改善，再次复查腰穿，脑脊液：白蛋白378mg／L，Ig48．1mg／L，IgG寡克隆区带弱阳性，血清IgG寡克隆区带弱阳性，神经内科考虑患者可能为多发性硬化，10月4日开始给予甲泼尼龙500mg静脉滴注2d，240mg×3d，120mg×3d，之后改为甲泼尼龙40mg口服。激素足量治疗2周患者症状仍无改善，复查WBC16．17×109／L，淋巴细胞比例38．5％，淋巴细胞5．93×109／L。外周血涂片：淋巴细胞占45％，主要为小淋巴细胞。IgA62mg／dL，IgG849mg／dL，IgM1580mg／dL。血蛋白电泳：M蛋白16．8g／L。血免疫固定电泳：单克隆IgM－λ。再次腰穿，脑脊液免疫分型（图1）：单克隆B淋巴细胞占25．5％，表达CD19、CD20、CD5。外周血免疫分型：可见CD5＋单克隆小B淋巴细胞占29．58％，轻链限制性表达λ，表达CD19、CD20、CD5、CD23dim、CD200、CD22，不表达CD10、FMC7、CD38和CD34，CLLRMH免疫标志积分为4分。PET／CT未见异常代谢活性增高灶。经外周血及脑脊液免疫分型患者确诊：CLLCNS受累，2019年10月15日从神经内科转入血液科，骨髓形态：淋巴细胞占49％，幼稚淋巴细胞占2．5％。骨髓免疫分型（图2）：B淋巴细胞占26．68％，表达同外周血，CLLRMH免疫标志积分为4分。骨髓活检病理符合CLL。外周血FISH：RB1扩增的异常信号占55．8％，未见ATM缺失、CSP12扩增、D13S25缺失、P53缺失。脑脊液二代测序：检测到CREBBP、KMT2C、MAPK1、PCLO、SOX11、TET2、USH2A基因突变。诊断：CLL，伴有RB1扩增，RaiⅢ期累及CNS。给予每周2次甲氨蝶呤10mg、地塞米松5mg鞘内注射，10月21日给予口服伊布替尼420mgQd，患者从9月25日起开始激素治疗，转入血液科时仍服用甲泼尼龙40mgQd，因此甲泼尼龙逐渐减量。患者治疗期间意识状态改善，对答流利，11月11日复查血常规：WBC13．04×109／L，淋巴细胞比例45．8％，HGB111g／L，PLT168×109／L，血红蛋白升高，复查脑脊液免疫分型：未见异常B淋巴细胞。患者2019年11月14日出现发热、咳嗽、咳白粘痰，Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT平扫（图3）：两肺多发结节、弥漫磨玻璃密度影，考虑真菌感染，不除外PCP。甲型流感核酸、乙型流感核酸、呼吸道合胞病毒－DNA、CMV－DNA、EBV－DNA、T－SPOT、X－pert均阴性。G试验＜10，GM试验0．52（≥0．5阳性），痰培养白色假丝酵母。停用伊布替尼，先后给予卡泊芬净、美罗培南、复方磺胺甲噁唑、斯沃、替加环素、头孢他啶、克林霉素、更昔洛韦抗感染，丙种球蛋白支持治疗，效果不佳，11月21日辅助T细胞30．55个／μL（404～1612）。1月22日转入呼吸监护室，支气管肺泡灌洗液PCP（＋），CMV－DNA（＋），培养未见细菌、真菌。11月26日因脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血死亡。患者去世后行头颅、肺脏及骨髓尸检。尸检病理：骨髓病理示造血组织有增生，三系比例大致正常，其间可见灶性小淋巴细胞聚集，结合免疫组织化学符合CLL。免疫组织化学：CD20（多灶＋），CD3（T细胞＋），CD21（－），BCL2（－），CD10（散在＋），BCL6（－），CD5（多灶＋），CD23（－），Cy－clinD1（－），Ki67（＋／－），CD138（＋／－），λ（－），κ（＋）。脑膜可见灶性少量淋巴细胞浸润，部分淋巴细胞停留在间隙中，经免疫组织化学证实为CD20（＋）的小B淋巴细胞。肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔，引起淋巴瘤性脑病，脑多发性软化灶形成，脑水肿。肺：巨噬细胞广泛散在浸润，细胞质内可见不规则嗜伊红的包涵体，符合病毒感染（呼吸道合胞病毒可能性大）。可见霉菌感团，呈锐角分支，并可见竹节状分布，符合侵袭性曲霉菌病。尸检结论CLL，CNS，肺部曲霉菌感染，病毒感染。

2讨论及文献复习

本例患者为中年男性，以肢体无力、言语不清等神经系统症状为首发临床表现，外周血淋巴细胞增多，脑脊液、骨髓、外周血免疫分型可见CD5阳性的单克隆小B淋巴细胞，无肝脾、淋巴结肿大，诊断伴有CNS受累的CLL，未发现高危细胞遗传学改变。患者脑脊液二代测序提示存在CREBBP、TET2突变，虽然在CLL发生Richter转变的患者中3种最常见的突变基因是TP53、TET2和CREBBP［2］，本例患者PET／CT检查并未发现Richter转变证据。经过鞘内注射化疗及伊布替尼治疗1个月，患者言语功能恢复正常。但治疗过程中出现重症肺炎，积极联合抗感染治疗无效，随后患者出现脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血、多脏器功能衰竭，最终死亡。尸检病理证实CLL脑受累，肺部曲霉菌感染、病毒感染。CLLCNS受累少见，可以表现为各种不同的神经系统症状，容易造成诊断延迟。本例患者以CNS症状为首发临床表现，历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化，且治疗无效后确诊为CLL。高达47％的CNS受累的CLL患者出现首次神经系统症状与诊断之间出现延迟，中位延迟时间为6个月（1～90个月）［3］。患者平均年龄64．5岁，59．7％为男性，从诊断CLL到出现神经系统症状的平均时间为32．3个月（0～144个月），其中27．9％的患者在CLL诊断时出现神经系统症状［4］。CLL中枢受累的症状是非特异的，最常见的是认知行为症状，其他症状包括头痛、颅神经麻痹、感觉异常、乏力、步态异常、癫痫发作、尿失禁、视觉改变等［1，5－6］。最常见的CNS定位是软脑膜（55．0％），脑实质浸润相对较少，首选的影像学检查是增强MRI，脑脊液细胞学检查结合免疫表型在CLL中枢受累的诊断中至关重要，在已报道的病例中，43．4％的诊断完全基于脑脊液的检查结果［4］。CLL细胞浸润CNS的机制尚未明确，可能通过穿孔的脑血管迁移到蛛网膜下腔，或直接从种植的脑膜延伸，或通过颅神经根的神经鞘，Galla－stegui发现1例患者CLL脑实质受累的部位与既往心房粘液瘤相关脑栓塞的部位相同［7－8］。本例患者尸检发现肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔，引起淋巴瘤性脑病。尚未发现能有效协助及早发现CLLCNS受累的危险因素［5］，CLLCNS受累与临床特征（如Rai分期、既往CLL治疗、病程、疾病进展）或CLL预后因素（如IGHV、ZAP－70、FISH、CD49d）无明确相关性［1，9］。目前尚无针对CLLCNS受累的标准治疗方案。文献中最常用的治疗方法包括鞘内注射化疗、局部放疗、全身化疗（如含有氟达拉滨的化疗方案FCR等）［1，7，9］。CNS受累的CLL患者预后较差，平均总生存期为3．79年［6］。从诊断CNS受累开始，CLL患者的中位总生存期为12个月［1］。BTK抑制剂伊布替尼已经成功用于CNS套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤［10－11］，一项回顾性研究中6例CNS受累的CLL患者接受伊布替尼治疗，其中4例曾接受中位6线治疗，所有患者均达缓解，3例完全缓解，3例部分缓解，其中5例患者在中位随访8个月时存活，1例患者在开始治疗9个月后死亡时神经系统仍为完全缓解状态［3］。NCCN指南建议一线使用伊布替尼治疗CLL。本例患者接受伊布替尼治疗后疾病稳定，言语功能恢复正常，但因继发重症肺部感染死亡。CLL患者因免疫功能障碍而容易感染，伊布替尼作为BTK抑制剂可能抑制中性粒细胞、巨噬细胞的功能，抑制TNF－α、IL－6、CXCL12等细胞因子和趋化因子的产生［12］。伊布替尼对IL－2诱导的T细胞激酶有脱靶抑制作用，有可能是促成机会性感染发生的机制之一［13］。一项Ⅰb期研究发现，使用伊布替尼治疗的18例原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者中有7例（39％）发生了侵袭性曲霉病，2例在伊布替尼单药治疗期间出现肺和中枢神经系统曲霉病，这2例患者均在伊布替尼治疗前接受了激素治疗，尽管接受了抗真菌治疗，患者死于曲霉病，尸检证实在患者的肺和脑内存在曲霉菌，另外5例感染出现在伊布替尼联合化疗期间，然而研究者并未发现曲霉菌感染与CD4、CD8细胞计数以及伊布替尼血药浓度有相关性［11］。Ahn等［14］发现接受伊布替尼单药治疗的CLL患者第11期杨亚姿，等．以中枢神经系统症状首发的慢性淋巴细胞白血病1例并文献复习·318·CD4＋T细胞计数和IgG水平与PCP感染风险无关，提示伊布替尼可能是独立于CD4＋T细胞计数的真菌感染危险因素。本例患者在伊布替尼治疗前曾接受长期大剂量激素治疗，也增加了患者机会性感染的风险。在伊布替尼治疗的前6个月中感染的风险似乎最高，此后感染风险降低，可能是由于伊布替尼的长期免疫重建所致，患者血IgG水平逐渐下降，而IgA水平上升，其中IgA水平增加大于50％的患者感染率较低［15］。单中心的回顾性队列研究发现，随访2．70年（0．03～6．40年），接受伊布替尼单药或联合化疗或激素治疗的CLL或其他淋巴增殖性疾病的患者侵袭性真菌感染的发生率为3％［16］。伊布替尼治疗相关的侵袭性真菌感染发生率相对较低，目前指南未推荐预防性抗真菌治疗［17］，并且由于伊布替尼与伏立康唑等强CYP3A4抑制剂有显著的药物相互作用，如必须使用CYP3A4抑制剂治疗感染时，应注意伊布替尼减量［13］。初诊CLL表现为神经系统受累罕见，脑脊液免疫分型对诊断有较大帮助，当出现不能解释的CNS症状时要进行脑脊液免疫分型检测，以协助诊断及鉴别诊断。虽然伊布替尼与传统免疫化疗相比感染风险相对较低，但依然存在机会性感染的潜在风险，尤其是存在其他诱发因素的情况下，在接受伊布替尼治疗的CLL患者发生肺部感染时要注意进行全面的病原学筛查以便及时治疗。尸检可以验证临床判断是否正确，对提高临床医生的诊治水平非常重要，目前尸检比例非常低，应该提高尸检数量。

作者：杨亚姿 王婷 冯茹 白洁菲 张春丽 宁尚勇 邢宝利 裴蕾 刘辉