急性肝损伤药学干预监护路径

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【摘要】目的探讨临床药师对药物性肝损伤患者的监护路径。方法临床药师参与1例脑挫伤患者致急性肝损伤的诊治过程，参与并有效干预患者药物治疗过程。结果患者肝功能恢复正常，临床药师对药源性肝损伤诊断和药物治疗有了进一步的认识。结论临床药师发挥自身优势，可减少同类药源性损害的发生。

【关键词】药学干预；依达拉奉；药物性肝损伤；监护路径

依达拉奉作为新型自由基清除剂，可通过抑制血管内皮细胞损伤及改善神经损伤而发挥神经保护作用，是目前临床研究证实唯一有效的自由基清除剂。因其作用机制不是通过纤溶作用，故可用于治疗具有出血倾向的脑栓塞和脑血栓[1]。药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[2]。本文通过1例硬膜下血肿患者使用依达拉奉适应状况及药物不良反应关联性给予评价，探索循证建立标准化药学监护路径及方案，充分发挥临床药师指导合理用药的作用。

1临床资料

病历简介：患者女性，67岁，因外伤致头痛、头晕23h于2018年11月3日入院。CT提示颅内挫伤出血，予以止血、营养神经输液治疗，患者头痛无好转，复查头颅CT示“挫伤伴血肿较前变化不大”，提示病情无进展变化。查体：BP：137/75mmHg；GCS：14分，辅助检查：头颅CT：双侧额叶脑挫伤伴血肿形成，周围水肿，右额颞部少许硬膜下血肿，右顶少许硬膜下血肿，左颞部少许硬膜下血肿，少许蛛网膜下腔出血，左侧顶骨骨折，枕骨骨折。患者主诉无高血压、糖尿病、心脏病及肝肾病史。11月3日，纤维蛋白原降解产物45.71mg/L↑，D-二聚体3.048mg/L↑，嗜酸性粒细胞0.01↓，总胆红素（TBiL）9.75μmol/L。入院为了减轻脑水肿，予以依达拉奉及预防消化道出血药奥美拉唑。11月8日，患者GCS14分，生命体征正常，诉头痛；复查头颅CT示额叶挫伤血肿较前无增加，水肿加重。11月12日，患者意识障碍同前，瞳孔光反应正常，额叶挫伤、血肿。双侧额叶血肿较前吸收，周围水肿较前片稍明显。右颞顶部少量硬膜下血肿较前片已吸收，蛛网膜下腔少许较前明显吸收。ALT304IU/L↑，AST150IU/L↑，TBiL21.57μmol/L。予以停用可疑药物、保肝药物应用。患者出现乏力、食欲减退、厌油、肝区肿胀及上腹部不适等消化道症状。11月17日，患者意识清楚、回答切题，近两日输液门冬氨酸鸟氨酸时患者恶心呕吐、心慌，不能排除药物不良反应引起，予以停用后患者症状消失。TBiL7.13μmol/L。11月20日，患者生命体征平稳，复查生化转氨酶较前改善。11月23日，患者颅内血肿、水肿减轻，硬膜下积液增多，脱水药物减量。11月29日，药物减量，TBiL5.97μmol/L。12月4日，复查头颅CT示：双侧额叶脑挫伤伴血肿形成，双侧额叶血肿较前明显吸收好转。左侧额部及大脑镰旁少量硬膜下积液，较前变化不大。好转出院。入院诊断：双侧额叶脑挫伤，右额颞、右顶、左颞部急性硬膜下血肿，创伤性蛛网膜下腔出血，左侧顶骨、枕骨骨折，枕顶部头皮挫伤。出院诊断：双侧额叶脑挫伤，右额颞、右顶、左颞部急性硬膜下血肿，创伤性蛛网膜下腔出血，左侧顶骨、枕骨骨折，枕顶部头皮挫伤。

2分析与干预

2.1药物性肝损伤的判定及评估。患者双侧额叶脑挫伤，主诉无高血压、糖尿病、心脏病及肝肾史。入院前肝功能示正常范围。血清ALT、ALP、GCT和TBiL改变是判断肝功能损伤的主要实验室指标。DILI的临床表现没有特异性，差异较大，可表现为肝脏生化指标升高但无明显症状，或伴随过敏现象，如发热、皮疹症状、外周血嗜酸性粒细胞升高。临床表现及分型DILI可分为急性和慢性两大类，其中急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上，多发生在用药后5～90d[3]。根据受损的靶细胞，将急性DILI分为3型：①肝细胞损伤型：临床表现类似病毒性肝炎，ALT＞2倍正常上限或R≥5，R＝ALT/ALP；②胆汁淤积型：主要表现为黄疸和瘙痒，ALP＞2倍正常上限或R≥2；③混合型：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT和ALP均＞2倍正常上限，且R介于2～5之间[4]。国际上专家推荐用因果关系评估来诊断DILI，临床上进行DILI诊断时首选RUCAM评分表。国际上通用的诺氏不良反应评估法，因DILI自身特点及特殊性不再适用[5]。此模式也解决了临床评估不能明确量化的问题。RUCAM对3种DILI模式的因果关系进行评估，这3种DILI模式的区分临床上通常根据血清ALT、ALP和R值进行断。计算R值所需的ALT和ALP以初诊时的测定值为准；若已采用糖皮质激素、熊去氧胆酸及其他降酶保肝药物治疗，则R值的计算和意义不再准确。本例患者评估前未使用上面药物。RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级。极可能＞8分；很可能6～8分；可能3～5分，不太可能：l～2分；可排除≤O分[6]。对该病例进行量化评估，根据其7条评判参数逐一打分[2]，该病例从初次服用可疑药物至出现肝功能异常，时间为10d（得2分）；停药后10d内AKP下降≥50%ULN（得2分）；年龄≥55岁（得1分）；有合并用药且时间具有提示性（扣1分）；完全排除各类肝炎、胆道梗阻、新近发生过低血压以及排除巨细胞等病毒感染（得2分）；肝损伤反应已在产品介绍中标明（得2分）；再用药反应（0分）。总分为8分。最后诊断结果为：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM8分（很可能），严重程度2级；临床药师判断很可能为依达拉奉引起的药物性肝损伤。临床药师循证查找文献：急性药物性肝损伤患者中，以肝细胞型急性药物性肝损伤最多见，胆汁淤积型和混合型少见。胆汁淤积型和混合型相比，肝细胞型的RUCAM评分为“极可能”和“很可能”两个级别的诊断例数较多[7]。2.2药学监护。2.2.1依达拉奉的药学干预。药源性因素：临床药师药学查房时，患者否认既往病史和用药史，也否认自发病来在入院前曾服用药物，另外肝功能指标异常发生在入院第10天，初入院时肝功能各项指标均正常，因此主要考虑院内治疗药物对肝功能造成的影响。循证文献报道及说明书，有超过1100种药物可能引起DILI。如心血管用药，钙离子拮抗剂、蛇毒抗栓酶、依达拉奉等[8-10]。临床药师循证并提醒医生关注依达拉奉潜在的肝损伤，并明确告知依达拉奉适应证仅适用于脑梗死急性期患者使用。本例用药为超说明书用药，应充分评估有效性与风险性的利害后使用。医师采纳临床药师的意见停用该药。临床药师经过参与该病例的诊治，提示应详细了解患者的用药情况及药物不良反应状况，关注特殊患者的肝功能，尤其对肝功能损害的患者，避免再次使用同类药物而导致药物性肝损。2.2.2药物肝损伤的治疗。DILI的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同一生化家族的药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗[2]。患者出现肝损伤后，确认为依达拉奉引起，根据《药物性肝损伤诊治指南》推荐的治疗方法，立即停用该药物。应用具有补充肝内SH基团，有利于药物的生物转化还原性谷胱甘肽，促进药物的代谢和肝功能的恢复[11-12]，注射用门冬氨酸鸟氨酸降低血氨，减轻脑水肿及恢复肝功能治疗。处理措施合理，患者肝功能好转，TBiL指标由高时的21.57μmol/L降为正常值的5.97μmol/L，病情稳定。

3小结

近年随着医改推进及临床药学的深入，合理用药理念渗入到临床各科室的方方面面。我国人口众多，临床不规范用药现象较为普遍，临床关注点及公众对DILI的认知警惕性不高。笔者通过1例脑挫伤伴血肿住院期间出现急性肝损伤时，临床药师协助医生诊断为药物性肝损伤、判断并停用可疑药物、参与完善护肝治疗方案的过程，体现了临床药师在药物治疗团队中的作用。并以此次常见问题做一总结，探索本方案标准的监护路径，以便于全院推广规范使用。

作者:孙伟 孙艺文 单位:丰县人民医院药剂科