泌尿系感染患者药学监护分析

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ICU的感染患者往往病情严重且变化多样，由于病原学的延迟确认、药物的药效学和药动学（PK/PD）、耐药菌的检出等原因使治疗变得复杂。笔者对临床1例难治性泌尿系合并血流感染患者实施抗感染药学监护，助益了患者的治疗转归，获得并强化了药师在外科抗感染药物治疗方面的知识和经验。

1病例简介

患者女性，81岁，80kg，哈萨克族，于入院第7天行膀胱冲洗后出现大量血尿。第8天行膀胱镜检查+膀胱血肿清除术，术后血常规示：白细胞计数49.54×109/L，中性粒细胞百分比：92.10%，抗菌药物为亚胺培南/西司他丁钠（0.5givq12h）；第13天加用氟康唑（0.2givqd）；第17天患者精神欠佳，间断发热寒战，最高体温39℃，白细胞计数：34.55×109/L，中性粒细胞百分比：88.50%，C-反应蛋白：152.6mg•L-1，降钙素原：8.11ng•mL-1，血压：70/40mmHg，SPO2：98%，CT示：盆腔血肿。诊断为：盆腔感染，感染性休克。药物更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠（3givq8h）联合莫西沙星注射液（0.4givqd）抗感染治疗。第18天行盆腔脓肿切开引流术+膀胱造瘘术，术后转入外科ICU。第19天患者仍间断发热寒战，最高体温39.5℃，白细胞计数：25.84×109/L，中性粒细胞百分比：89.20%。临床药师参与会诊，抗感染方案更改为万古霉素首剂1.5g、维持0.5g（ivq12h）联合哌拉西林他唑巴坦钠（4.5givq6h）。第20天，患者生化检测天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：110IU•L-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）：73.0IU•L-1。临床药师建议停用氟康唑，加用保肝药物治疗。当日尿培养示：屎肠球菌（D群），血培养：屎肠球菌（D群），停用哌拉西林他唑巴坦钠，继续万古霉素抗感染治疗。第22天万古霉素治疗3天，患者仍间断发热38.5℃，白细胞计数：24.16×109/L，中性粒细胞百分比：85.70%，临床药师将万古霉素的剂量增加至2gq24h，输注时间大于2h。第24天，患者的体温降至正常，白细胞计数：11.98×109/L，中性粒细胞百分比：78.8%，血培养结果阳性。临床药师建议更换导管再次行血培养。第30天血培养示：无细菌生长。患者病情稳定，从ICU转回普通病房。

2用药分析

2.1疾病诊断。患者明确诊断为泌尿系感染合并血流感染。泌尿系感染主要的致病菌通常95%以上是由一种病原菌引起的，其中以大肠埃希菌最常见[1]。据报道，在复杂性下尿路感染的病原菌中，大肠埃希菌的比例有所下降，而肠球菌、变形杆菌、假单胞菌的比例增多，在病原学结果未出来之前，需要结合患者的病史和流行病学制定抗感染方案[2]。2.2抗感染药物治疗方案的调整及分析。患者行盆腔脓肿切开引流术+膀胱造瘘术后，仍间断发热寒战，最高体温39.5℃并转入ICU治疗，临床药师根据病情对该方案进行分析：①感染灶没有去除，外科干预是感染治疗的首要措施；②没有覆盖感染的致病菌，引起患者感染的致病菌可能不是肠杆菌，而是肠球菌，或者是由多种致病菌引起的混合感染；③药物选择不合适，头孢哌酮钠舒巴坦钠对肠球菌在体外实验有活性，而在体内认为无活性。莫西沙星是第四代的氟喹诺酮类药物，具有较高的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌的活性，但对50%~60%的大肠埃希菌呈现耐药，对肠球菌也无抗菌活性；④该患者既往反复尿路感染，本次住院后频繁更换抗菌药物，不排除病原菌为多重耐药菌。临床药师参与制定了下一步的治疗方案：万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦钠抗感染治疗。基于病急未得到病原学结果，但经验性泌尿系抗感染治疗需要覆盖肠杆菌与肠球菌。2005—2014年CHINET细菌耐药性监测显示，万古霉素对肠球菌的敏感性仍高度敏感[3]。其后生化报告血清肌酐值（Cr）：91.6μmol•L-1，计算肌酐清除率（Ccr）为：53.77mL•min-1。《万古霉素临床应用专家共识》[4]指出：对于重症感染患者，首剂负荷剂量有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度，负荷剂量：25～30mg•kg-1，维持剂量：15～20mg•kg-1；对于65岁以上患者，在万古霉素用药前应评估肾功能，Ccr在40~55mL•min-1时，建议万古霉素的给药剂量为500mgq12h。临床药师与主管医师商讨后将患者初始方案定为：万古霉素首剂1.5g，维持0.5g（ivq12h）,每次给药时间＞1h，且前15min需要缓慢的滴速。哌拉西林他唑巴坦钠对肠球菌的敏感性不确定，但对产ESBL的肠杆菌属有较好的抗菌活性且在尿液浓度较高时，属于时间依赖性抗菌药物，其最大化＞（70%fT＞MIC）是给药的目标[5]，给药方案定为4.5givq6h，延长输注时间为2h。之后病原学结果显示：尿培养为屎肠球菌（D群），血培养：屎肠球菌（D群）。停用哌拉西林他唑巴坦钠继续万古霉素抗感染治疗。万古霉素治疗3天，患者仍间断发热38.5℃，白细胞计数：24.16×109/L，中性粒细胞百分比：85.70%，抗感染效果欠佳。临床药师对治疗方案再次进行了分析及修定：①AUC0-24/MIC（24小时药时曲线下面积/最小抑菌浓度）≥400是万古霉素达到PK/PD的目标，AUC0-24=24h给药剂量/清除率（Dose/CL），90%万古霉素在给药后24h内从尿中排出，肾清除率为1.09~1.37mL•kg-1•min-1，根据患者的体重计算CL为5.23~6.58L•h-1，药敏示万古霉素MIC≤1mg•L-1，计算出Dose为2.09~2.63g。但这是理论的计算值，还需要参考一些方法和资料。②临床药师查阅了《台湾双和医院Vancomycin成人建议剂量及监测血中浓度指引》，对于治疗一般感染（谷浓度：5~15mg•L-1）建议：Ccr在50~59mL•min-1，体重在80~89kg时的推荐剂量为0.5gq8h；对于治疗严重感染的谷浓度（15~20mg•L-1）建议：Ccr在50~59mL•min-1，体重在80~89kg时的推荐剂量为1gq12h。③临床药师通过万古霉素计算器（VancomycinCalculator）将患者的基本参数输入后，计算得出维持谷浓度在15~20mg•L-1的给药剂量为2gq24h，输注时间为2h，谷浓度大约17.4mg•L-1，同时将这个数据用JPKD（JavaPKforDesktop可用于临床治疗药物监测的电脑软件）进行计算，得出给药剂量为2gq24h，输注时间为2h，谷浓度大约在16.7mg•L-1。以上3种方法都是理论的计算仅作参考，实际应用于患者有无疗效还需要观察，建议医师将万古霉素的剂量增加至2gq24h，输注时间大于2h。2.3疗效评价。通过与临床医师的密切协作治疗，调整万古霉素剂量两天后，患者的体温降至正常，白细胞计数：11.98×109/L，中性粒细胞百分比：78.8%，治疗有效，患者病情稳定转回普通病房。药学监护后患者的血象变化见图1。

3药学监护对治疗方案的影响

患者诊断为泌尿系感染合并感染性休克，起初经验性给予抗菌药物治疗病情未见好转，转入ICU后，临床药师进行全程药学监护，根据患者病情并结合抗菌药物特点，与医师共同制定合理的抗感染方案，同时密切监测患者出现的不良反应并采取相应措施。3.1患者主要为泌尿系感染引发血流感染，病原菌以大肠埃希菌和肠球菌为主，临床药师选用万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦钠治疗，但是针对重症感染患者，想要达到有效的治疗浓度，需要根据抗菌药物的PK/PD进行个体化给药。临床药师查阅多种文献资料，经过对万古霉素两次剂量调整后，找到较为合适患者的剂量及用法，使体温降至正常，各项生化指标也逐渐恢复正常。图1药学监护后患者的血象变化3.2临床药师对病原学检查结果作仔细地分析解读，患者入院第24天的血培养为革兰氏阳性球菌，临床药师查询了血样的采集及培养结果的报告，表明从中心静脉置管和外周各抽取了需氧、厌氧两套血，表示血培养阳性的为中心静脉导管血，外周血无细菌生长。临床药师初步判断该结果为污染菌，建议医师更换导管并再次行血培养，其结果证实没有细菌生长。3.3万古霉素治疗窗较窄，肾毒性较大，在治疗期间应对患者进行血药浓度监测（TDM），但本院没有开展万古霉素TDM，临床药师密切监测患者的肾功能。在治疗过程中，患者AST：110IU•L-1，ALT：73.0IU•L-1，临床药师仔细查看患者的治疗药物，发现氟康唑在治疗中出现了一过性的血清转氨酶升高，偶现肝毒性，此肝功能异常可能与氟康唑有关，即停用氟康唑，并给予多烯磷脂胆碱联合门冬氨酸钾镁保肝治疗。之后血清转氨酶降至正常，监测肾功也无异常。见图2。

4讨论

泌尿系感染是常见的感染性疾病，该患者在病原学结果未明确时，临床药师先根据泌尿系感染最常见的病原菌选择合适的抗菌药物，在明确病原菌后更换为有针对性的抗感染药物。合适的抗菌药物还需要在感染部位达到有效的治疗浓度。临床药师选用万古霉素及其他抗感染药物时，查阅多种文献资料，经过科学、专业的剂量调整，找到较为适合该患者的剂量及方法。同时，不良反应的监测对抗感染治疗也至关重要。在患者使用氟康唑出现血清转氨酶上升时，及时停用并加用保肝药物，使肝功能逐渐恢复正常。在临床的实际诊疗中，临床药师参与临床药物治疗，不仅可以协助医师提高治疗效果，还可以减少滥用药物对患者的伤害，体现了临床药师在医疗工作中的价值[6]。

参考文献

[1]翟如波，李云慧.泌尿系感染者病原菌的临床分布特点及耐药性检测[J].中华实验和临床感染病杂志，2015，9（6）：63-7.

[2]汪复，张婴元.实用抗感染治疗学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2015：636-8.

[3]杨青，俞云松，林洁，等.2005—2014年CHINET肠球菌属细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2016，16（2）：146-52.

[4]万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J].中华传染病杂志，2012，30（11）：641-6.

[5]TsaiD,LipmanJ,RobertsJA.Pharmacokinetic/phar-macodynamicconsiderationsfortheoptimizationofan-timicrobialdeliveryinthecriticallyill[J].CurrOpinCritCare,2015,21(5):412-20

[6]黄立峰，陈万生.对1例难治性骨伤患者实施的抗感染药学监护[J].中国临床药学杂志，2016，25（4）：257-60.

作者:肖湘 单位:乌鲁木齐市友谊医院