金莲花牡荆苷药学综述

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金莲花是毛茛科植物金莲花TrolliuschinensisBunge的干燥花及花蕾，主要有效成分为黄酮类化合物［1］，所含有效成分单体有牡荆苷、荭草苷、槲皮素等。现代药理研究发现牡荆苷具有较强的体外抗氧化活性［2］，中等强度的抗病毒活性［3］，对缺血性心肌损伤具有良好的保护作用，其作用机制可能与增加冠脉和心肌血流量、降低血管射血阻力、降低全血及血浆黏度、提高红细胞变形能力、抑制血栓形成等有关［4-8］。牡荆苷作为从中药中提取分离的有效成分，有必要在临床前对其活性、安全性和药动学进行全面的评价。金莲花中牡荆苷以不同给药方式在兔体内药动学研究及在兔体内组织分布研究尚未见报道。本实验采取静脉、腹腔、肌肉注射3种不同给药方式阐明牡荆苷在新西兰白兔药动学过程及静脉注射后牡荆苷在兔体内组织分布情况，为牡荆苷在临床上的合理用药提供理论依据。

1材料与仪器

美国Agilent1100HPLC(配四元泵、紫外检测器);日本GR-202型AND分析天平;Sigma公司高速冷冻离心机;北方同正生物技术发展公司HQ-60型旋涡混合器。野生金莲花采自河北省张家口沽源，经我院药物研究所马淑兰教授鉴定为金莲花TrolliuschinensisBunge;牡荆苷标准品(111687)，中国药品生物制品检定所;牡荆苷单体(纯度98.8%，河北北方学院实验中心自制);液相色谱用有机溶剂为色谱纯，所用水为三重蒸馏水。其它试剂为分析纯。新西兰白兔，雌雄各半，体质量(2.5±0.3)kg，由河北北方学院动物中心提供，室温饲养1周，实验前禁食12h，自由饮水。

2方法与结果

2.1色谱条件色谱柱为HypersilBDS-C18(4.6mm×150mm，5μm);流动相为1%乙晴-乙酸(85∶15);检测波长为340nm;柱温30℃，体积流量1mL/min;进样量20μL。

2.2血样及组织样本处理取新西兰白兔18只，禁食12h，自由饮水，随机分为3组，每组6只，20%氨基甲酸乙酯静脉麻醉(5mL/kg)，颈总动脉插管，以20mg/kg的剂量分别静脉、腹腔、肌肉注射，0、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、45、60、90、120、180、240、300min，取血0.3mL，11000r/min离心10min，取上清液0.1mL，加乙腈沉淀蛋白，涡流混旋1min，离心，取上清液，微孔滤膜过滤即得。取健康新西兰白兔60只，按体质量随机分为12组，给药前禁食12h，自由饮水。静脉注射20mg/kg，分别于5、10、15、30、45、60、75、90、120、180、240、300min放血处死动物，立即解剖取出肾、肝、肺、脾、心、脑组织，用生理盐水清洗各组织表面浮血，滤纸吸干，精密称定质量，剪碎，加生理盐水在冰浴中制成50%匀浆，取各组织匀浆0.1mL，加乙腈0.2mL沉淀蛋白，旋涡混匀1min，11000r/min离心10min，取上清液微孔滤膜过滤即得。

2.3数据处理采用3P97药动学软件对不同给药方式血药浓度-时间数据进行拟合，以理论血药浓度值与实验测定值的相关系数最大和AIC值最小作为判断标准，选择适当的房室模型，计算药动学参数。所有数据均用珋x±s表示，用SPSS16.0统计学软件做方差分析。

2.4方法专属性考察按2.1项下牡荆苷峰分离良好，血浆、各组织中杂质及内源性物质均不干扰，且灵敏度高，样品中牡荆苷的理论塔板数均大于5000，保留时间为6.96min，与相邻色谱峰的分离度均大于3。

2.5标准曲线制作新西兰白兔空白血浆、组织中加入系列质量浓度牡荆苷对照品溶液进样后，记录峰面积。以峰面积为纵坐标，质量浓度为横坐标，经线性回归得牡荆苷在血浆、各组织中的标准曲线。见表1。

2.6精密度与稳定性高、中、低(6.18，3.08，0.154μg/mL)3种不同质量浓度样品的日内精密度RSD分别为0.74%、1.32%、3.51%，日间精密度RSD分别为0.84%、1.64%、3.63%，样品溶液分别放置0、2、4、6、8、10、12、24h后，牡荆苷峰面积的RSD＜3.2%，表明样品在24h内较稳定。

2.7回收率试验高、中、低(6.18，3.08，0.154μg/mL)3种不同质量浓度样品，HPLC测定药物浓度，血浆以及各组织加样回收率均大于75%，见表2。

2.8药-时曲线及药动学参数新西兰白兔静脉注射的药-时曲线见图2;腹腔、肌肉注射的药-时曲线见图3，不同给药方式所得药时数据经3P97拟合，利用F检验进行方差分析，主要药代动力学参数见表3。新西兰白兔静脉注射20mg/kg后，采用统计矩理论计算了各个组织的AUC，各组织的AUC顺序为肾＞肝＞肺＞脾＞心＞脑，说明牡荆苷在兔体内各组织广泛分布。将各组织AUC进行对数转换后，依次进行正态性检验、方差齐性检验和方差分析，结果显示，不同组织的AUC有显著性差异(P＜0.05)。见表4。

3讨论

新西兰白兔静脉注射其t1/2为5.052min，分布速率常数a为0.139min－1，说明牡荆苷在兔体内分布较快，药物起效迅速。t1/2β为114.291min，血浆中牡荆苷的消除速率常数β为6.177×10－3min－1，t1/2β远大于t1/2α，说明牡荆苷在兔体内主要以消除过程为主。本实验结果表明静脉给予牡荆苷后其在新西兰白兔体内符合二房室模型药动学特征。这与李德强［9］报道的荭草苷在大鼠体内符合三房室模型不同，这可能与所用动物种属不同有关。3种不同给药方式在新西兰白兔体内均符合二房室开放模型，并且消除相较短，表明牡荆苷在新西兰白兔体内很快消除，不易蓄积中毒。