免疫性血小板减少症用药经验分析

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【摘要】目的基于中医传承辅助系统平台开展麻柔治疗原发免疫性血小板减少症(primaryimmunethrom-bocytopenia，ITP)的用药规律数据挖掘研究，为深入研究麻柔诊疗经验提供参考。方法收集麻柔门诊诊治的ITP患者的中药复方248个，通过平台数据挖掘技术，对处方中所用药物的性味、归经、药物频次、核心组方等进行总结分析，得出新的处方。结果麻柔治疗ITP注重清补平衡，其用药寒温并用并偏重于温性，药味以甘、苦、辛为主，归经以肺、脾、肾为主。单味药物出现频次最高的有炙甘草、萆薢、穿山龙、桂枝、生姜等。药对频次较高的有“炙甘草－大枣”“穿山龙－大枣”“穿山龙－萆薢”等。核心药物组合有“炙甘草－桂枝－山萸肉”“蒲公英－土茯苓－清半夏”“蒲公英－土茯苓－党参－黄连”等。提取出的新方有“炙甘草－桂枝－山萸肉－生地黄”“蒲公英－土茯苓－清半夏－太子参”等。结论麻柔辨证论治ITP的中药复方以清补为根本，所用药物以归肺、脾、肾三经为主，体现其在治疗过程中充分照顾到上、中、下三焦的原则。

【关键词】原发免疫性血小板减少症;中医经验;数据挖掘;组方规律

原发免疫性血小板减少症(primaryimmunethrombocytopenia，ITP)是血液科常见疾病之一，是一种获得性出血性疾病，外周血血小板减少是其主要特点［1］。ITP可以导致内脏出血、致命性颅内出血等比较严重的后果，国外统计发现成年人ITP年发病率为(2～10)/10万，老年患者发病率高且致命性出血发病率较年轻人高［2］。糖皮质激素、免疫球蛋白是治疗本病的一线药物，促血小板生成药物等的应用将本病的有效率提高至60%［3］，但均存在停药后不能维持疗效等缺点。ITP归类于中医学“紫斑”“血症”等疾病范畴，中医药治疗ITP疗效确切［4］。麻柔是第四、五、六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事血液病中西医结合临床诊疗工作50余年，他认为ITP一般表现为“自身免疫”和“免疫缺陷”同时存在。有缺陷的免疫应答可使感染持续存在，而慢性感染又可加重病情。治疗此病以健脾滋肾为主，选方用药关键是权衡清、补。本研究是在既往对麻柔治疗ITP经验研究基础上，借助数据挖掘技术，挖掘麻柔临床用药规律，为更好地传承麻柔临床经验提供依据。

1资料与方法

1．1病例情况本研究所涉资料全部为2017年8月—2020年12月期间麻柔门诊就诊的ITP患者，病案资料记录患者的一般情况以及相关检验、检查情况、中西医诊断、辨证论治分型、所用方药等内容。整理完上述资料之后，输入中医传承辅助平台(V2．5)软件中，利用这一平台规则，对麻柔临床治疗ITP的用药规律进行统计分析。1．2诊断标准所选病例均符合《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》［1］及《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范(2019年版)》［5］中的诊断标准:排除其他原因导致的血小板减少，连续两次检查血小板计数减少，外周血图片无细胞形态异常;骨髓形态学巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍;满足诊断ITP的特殊试验室检查。1．3纳入标准患者在就诊时提供的资料能够满足ITP的诊断标准，或者既往已经明确诊断为ITP且有足够的材料支撑者;来门诊的根本目的是为了治疗ITP的患者;同时还要同意以口服中药为主治疗的ITP患者;符合要求且具有完备的临床资料的ITP患者;所选患者年龄和性别不限制，本人或者监护人同意纳入研究范畴并签署知情同意书者。1．4排除标准所提供资料不符合ITP诊断标准者，或者血小板减少由于其他原因所致者;患者资料不全;治疗过程中不能够连续以口服中药为主治疗ITP，或者拒绝口服中药的患者;在治疗过程中病情变化，排除ITP诊断者;由于各种原因导致诊断错误或者治疗途中死亡者;其他各种原因，不适合纳入本研究者。1．5中药名称规范所有病例，录入系统过程中，均参考《中药大辞典》［6］和全国高等中医药院校规划教材《中药学》［7］上的中药规范命名，对全部处方进行规范化处理。如将川萆薢、绵萆薢统一为萆薢，将淫羊藿、仙灵脾等统一为淫羊藿。1．6数据录入本研究所依托数据系统是中医传承辅助平台软件(V2．5)。按照上述标准，将符合标准的处方，依次录入平台系统，由两人对数据进行核对，确保所录入数据的可靠性和准确性。1．7数据信息挖掘分析方法通过以上平台系统，灵活运用系统中的描述性统计方法及聚类分析、关联规则挖掘分析等方法，总结麻柔治疗ITP所用处方中的关联性等信息。按照以上方法，提取相关处方，通过关联规则算法挖掘出常用药对及网络展示图。

2结果

最终纳入符合标准的患者105例，其中男性67例，女性38例，年龄最大74岁，最小6岁，平均年龄35岁。共统计处方248个，涉及中药78种，药物总频次为4756味次。2．1所用药物四气属性统计全部病例所用中药四气属性由多到少依次为:温，1865种(40．53%);寒，1792种(38．94%);平，750种(16．30%);凉，162(3．52%);热，33种(0．72%)。2．2所用药物五味属性对以上药物的全部处方进行统计，考虑到部分药物多重性味，所涉五味属性由多到少依次为:甘味，2390(38．32%);苦味，2125(34．07%);辛味，1424(22．83%);酸味，274(4．39%);涩味，4(0．06%);咸味，20(0．32%)。通过五味统计，可以发现，麻柔治疗ITP所用药物以甘、苦和辛味为主。2．3所用药物归经统计考虑到部分药物归属多经的情况下，所用药物归经由多到少依次为:归胃经，2258种;归脾经，2124种;归肺经，1973种;归肝经，1801种;归肾经，1175种;归心经，714种;归膀胱经，657种;归大肠经，569种;归胆经，244种;归小肠经，115种。2．4药物频次统计情况对麻柔治疗ITP所用248张处方进行分析，所用药物频次超过105次的前21位的中药，其中使用频次前五位分别为大枣、炙甘草、萆薢、穿山龙、桂枝(见表1)。2．5基于关联规则的药物组方规律分析分析全部处方，按照药物组合出现频次，由高到低排序，前5位分别为:炙甘草－大枣;穿山龙－大枣;穿山龙－萆薢;大枣－萆薢;炙甘草－穿山龙(见表2)。根据系统统计，得出药对的用药规则前20组(见表3)，同时进行关联规则的网络展示，见图1。

3基于熵聚类的方剂组方规律研究

3．1基于已经改进的互信息法的药物间关联度分析依据所纳入方剂数量，参考经验判断和不同参数提取数据的预判，设置相关度为5，惩罚度为2，进行聚类分析，得到所用复方中药对间的关联度，将关联系数在0．1以上的药对进行列表(见表4)。复杂系统熵聚类技术是通过数据挖掘方法对复方中所用药物进行研究。3．2基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析依据以上药物关联度分析结果为基础，结合相关度与惩罚度，基于复杂的系统熵聚类，演化出6个药物核心组合(见表5)。3．3基于无监督熵层次聚类的新处方分析结合以上核心组合提取所得，运用无监督熵层次聚类算法，得到3个新处方(见表6)，同时进行新生成处方药物网络展示(见图2)。4讨论ITP是最为常见的血液病之一，由于其有致患者出血乃至危及生命的危险，所以业界对此病的研究进展较快，诊疗指南或专家共识更新较快。但至今西医仍没有对此病有明确认识，临床诊断仍基于排除法，首先要排除其他原因所致的血小板减少。关于此病的治疗、方案和所用药物均有所更新，但是仍然存在疗效不确切，所用药物不能停止或者停药后有复发的情况。中医药对血液类疾病的治疗有着悠久的历史，中医药治疗ITP具有疗效稳定，改善临床症状明显，不良反应比较少等优势［8］。针对中药复方治疗ITP的研究，是对中医药治疗血液疾病的现代化研究至关重要的内容，有助于阐明中药复方在ITP治疗过程中与生物有机体之间的相互作用。因此本研究对麻柔治疗ITP所用中药复方进行统计分析，对其用药规律进行总结提炼，方便进一步对其用药及临床思想进行研究。通过传承辅助平台软件对所用药物四气五味进行分析发现，麻柔治疗ITP用药寒温并用并偏重于温性，药味以甘、苦、辛为主，充分体现其注重清补平衡的思想。临床中注重中焦的调理，用寒药则是针对ITP患者中焦“湿热兼虚”的特点，寒温并用，目的是为了调整机体阴阳偏胜，顺势利导，以求达到功能平和，改善机体造血功能，提高患者的血小板数量。药物归经以胃、脾、肺、肝等经为主，因脾胃为后天之本，温补脾胃可以改善人体机能。临床中遇到因为幽门螺杆菌感染导致的脾胃不和患者，出现特发性血小板减少，治疗脾胃能够治愈此病［9］。ITP容易复发，多由外感风邪所致，在临床治疗过程中常用苦辛之药，疏风清热，减少此病的加重因素，此类药物也多归肺经。本研究通过对常用药物频次总结发现，麻柔在治疗ITP过程中常用炙甘草、萆薢、穿山龙、桂枝、生姜、白芍、淫羊藿、锁阳、蝉蜕。其中炙甘草频次最高，说明其在用药过程中注重药物的调和。因在临床处方中兼顾清和补，所以炙甘草调和诸药的作用尤为凸显。运用萆薢，是因为ITP常与风湿免疫相关，《神农本草经》言:萆薢“主腰背痛，强骨节，风寒湿周痹，恶疮不瘳，热气。”萆薢既能够疏风又能清热，与穿山龙共用，能增强祛风除湿之作用。在临床中，麻柔总结发现，ITP在发病早期以“火盛”为特点，进入慢性期之后则出现”气伤“的情况，所以患病早期治疗以清为主，以补为辅，驱除外感邪热。血液病多与”髓“的功能失调有关，温阳补肾治疗血液病是治疗的根本，所以在临床中麻柔喜欢用锁阳、淫羊藿等温肾之药，以期达到“肾生骨髓”的目的。基于传承辅助平台关联规则可以看出，麻柔治疗ITP的用药核心思想是注重清补的协调。清法的运用主要体现在其用药过程中照顾到风、湿、热外邪上，补法主要体现在肺、脾、肾三脏的调补。所以麻柔治疗ITP用得最多的药对是炙甘草和大枣，目的是调和诸药、温补中焦。祛风燥湿，用穿山龙与萆薢;祛除风寒外邪，用桂枝配伍炙甘草;用防风配伍蝉蜕祛风;用淫羊藿配伍锁阳温阳补肾。以复杂系统熵聚类分析法为基础，对所有方剂进行分析，可以从无关联的方剂中提取出隐藏于中药复方中的核心组合［10］。基于以上理论，本研究得到麻柔治疗ITP的6个核心组合及3个新处方。方1中炙甘草、桂枝、山萸肉、生地黄，取桂枝汤义，可以抵抗外感风寒湿邪。山萸肉酸涩微温，具有补益肝肾之功能，取其补。生地黄甘寒，滋阴清热之力强，又能凉血止血，共用则起到寒热并重，清补与驱邪同用，与麻柔治疗ITP的主要思想相一致。方2中用蒲公英、土茯苓、清半夏及太子参。其中蒲公英有清热解毒之功，针对ITP患者容易出现“上火”的情况进行纠偏。用土茯苓则是因为其甘、淡、平，归肝、脾、胃经，具有解毒除湿、利关节的作用。两药合用，清热解毒之功更强，兼顾清热燥湿。合用清半夏，其辛温可反佐以上两药，避免苦寒损伤中焦。太子参味甘平，能够滋补肺脾之气。全方以清热燥湿解毒为主，兼顾肺脾。也符合麻柔治疗ITP清补协调的思想。方3与方2相类似，去清半夏加党参、黄连，增加苦寒药物的同时，更加照顾肺脾的温补，同样是清补协调思想的延伸。本研究利用现代统计技术，总结了麻柔治疗ITP的临床用药规律。发现其临床用药根据疾病的发展注重清和补，同时也注重中焦枢纽的协调作用。麻柔认为ITP的发病以“火胜”和“气伤”为主，早期表现为“火盛”，慢性期为“气伤”。所用方剂是以桂枝汤为主的益气温阳方和以半夏泻心汤为主的解毒泻心方，在温和清的过程中注重中焦的调和，所以用药以温中补气为主［11－12］。所用药物以归肺、脾、肾三经为主，体现其在治疗过程中充分照顾到上、中、下三焦的原则。3个新方均能够体现其清补协调又照顾脾胃的主要思想。本研究通过中医传承辅助平台系统对麻柔治疗ITP的数据进行分析，为进一步总结挖掘其用药经验提供了基础，但是挖掘出来的核心组合和新药处方，仍需要进一步临床验证和研究。

作者：付中学 麻柔