牙龈出血及血尿药学监护

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摘要:目的探讨患者服用华法林发生出血的原因分析及用药指导。方法确定引起凝血酶原国际标准化比值异常波动的原因，及时调整用药方案。结果盐酸地尔硫与华法林联用，可能会增强华法林的抗凝强度，增加出血风险。结论使用华法林进行抗凝治疗时，应注意药物之间的相互作用，对患者进行详细的用药指导及凝血功能的监测，以减少不良反应的发生。

关键词:华法林;地尔硫，盐酸;国际标准化

比值华法林是一种合成的香豆素类口服抗凝药，通过在体内竞争性抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝血作用［1］。但华法林有效剂量的个体差异极大，易受到很多食物及药物的影响，处理不好会导致栓塞或出血，严重时可危及生命，定期监测凝血酶原国际标准化比值(INR)并及时调整剂量很重要［2］。笔者对1例服用华法林后INR异常升高，牙龈出血及血尿的心房颤动(以下简称房颤)病例进行分析，并报告其不良反应发生的原因及处理措施。

1病例概况

患者，女，66岁，体质量56kg，体质量指数(BMI)21．3kg•(m2)－1。因心累、气促1个月，牙龈出血2d，血尿1d，于2016年12月3日入院。住院诊断为“高血压病2级、房颤、左房长大、心功Ⅱ级”，经治疗后好转出院，出院带药:盐酸曲美他嗪20mg，po，tid，琥珀酸美托洛尔缓释片23．75mg，po，qd，盐酸地尔硫30mg，po，tid，缬沙坦氢氯噻嗪80mg，po，qd，华法林3．125mg，po，qd。出院1个月未正规复查凝血功能。住院前2d出现牙龈出血，1d前尿血，无呕血、黑便，无淤点、淤斑。入院体检:体温36．4℃，脉搏86次•min－1，呼吸20次•min－1，血压137/91mmHg(1mmHg=0．133kPa)。实验室检查，尿液分析:隐血+，红细胞36个•μL－1。大便检查:隐血阴性。红细胞:未见。凝血:凝血酶原时间(prothrombintime，PT)150．6S，INR12．83。血常规:白细胞计数(WBC)5．18×109•L－1，中性粒细胞百分比(NE%)56%。肝肾功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)25U•L－1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)23U•L－1。尿素3．61mmol•L－1，肌酐67．5μmol•L－1。心电图示房颤。

2主要治疗经过与药学监护

患者出血发生在服用华法林后，存在时间相关性，临床考虑为华法林过量所致。马上停用华法林，肌内注射维生素K1注射液5mg，静脉输注新鲜冰冻血浆。考虑到患者长期服用多种药物损伤胃黏膜，加之华法林干扰凝血过程，增加了消化道出血的风险，临床药师建议加用PPI制剂，医生采纳意见，加用雷贝拉唑肠溶胶囊预防消化道出血。住院第3天后，患者未再出现牙龈出血及血尿，复查凝血功能，PT14．2s，INR1．22。尿液分析:隐血(－)。根据《欧洲心脏病协会房颤处理指南(2010年版)》，推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统评估患者血栓风险，该患者年龄＞65岁(1分)，高血压(1分)，心力衰竭(1分)，女性(1分)，总评分为4分，应当长期服用抗凝药进行抗凝治疗。根据HAS-BLED出血风险评分，该患者＞65岁(1分)，高血压(1分)，有出血史(1分)，总分3分，属于出血高危患者［3］。对于服用华法林后INR不稳定、血栓及出血风险较高的患者，可以考虑服用新型的口服抗凝药(NOAC)，主要包括因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和因子Ⅱa抑制剂(达比加群酯)。NOAC剂量固定、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用少、颅内出血并发症少。但是，NOAC也存在一些不足，如无常用方法评估抗凝强度、无特异性拮抗剂、价格较高等，而且NOAC半衰期较短，需要一天多次服药，漏服后抗凝作用很快消失，对患者的依从性要求更高［4］。医生和药师就可选的抗凝方案与患者进行了沟通，患者决定继续使用华法林。为避免再次出血的风险，同时考虑到盐酸地尔硫具有负性肌力作用，不适用于心功能不全的患者，长期应用会使心功能恶化，死亡风险增加［5］。因此临床药师建议停用盐酸地尔硫，患者服用华法林2．5mg，po，qd，进行抗凝治疗。7d后患者出院前复查凝血功能:PT13．4s，INR2．12。

3讨论

住院期间，临床药师对患者进行详细询问，确定自上次出院后未自行服用院外药品，出院带药当中考虑盐酸地尔硫与华法林产生相互作用的可能性较大。盐酸地尔硫是一种抗心律失常药，可有效控制房颤患者的快速心室率，改善患者症状［6］。在《华法林抗凝治疗的中国专家共识》里面，地尔硫被认为是高度可能增强华法林抗凝效果的药物。经过查阅相关文献，临床药师认为发生这一现象的机制与细胞色素P4503A4(CYP3A4)有关。华法林是由两种不同活性的消旋异构体R型和S型异构体组成的混合物，S异构体主要通过CYP2C9代谢，R异构体主要由CYP3A4和CYP1A2代谢［3］。患者住院期间肝功能正常，由肝功能异常引起代谢酶合成障碍的可能性很小，提示华法林的不良反应可能性大。地尔硫是CYP3A4代谢的底物，与同样需要经CYP3A4代谢的其他底物存在竞争关系，同时地尔硫还是CYP3A4抑制剂，能够使经CYP3A4代谢的药物血药浓度增加，毒性增强［6］。当地尔硫与华法林同时服用的时候，一方面两药共同竞争CYP3A4，另一方面地尔硫通过抑制CYP3A4的活性，使华法林代谢减慢，半衰期延长，血药浓度增加，最终增强了抗凝作用，使患者INR值异常升高而引起出血［7-8］。关于药物与华法林相互作用而引起不良反应的报道很多，钱皎等［9］报道胺碘酮通过抑制CYP2C9和CYP1A2的活性，抑制华法林S异构体的转化，减慢华法林在体内的代谢，从而增强其抗凝效果。都丽萍等［10］报道头孢哌酮舒巴坦通过抑制肠道菌群，减少维生素K的生成，增强华法林抗凝效果。笔者以“地尔硫”“华法林”“出血”等作为关键词在中国知网、维普等数据库检索2003—2017年文献，并未见到相关报道。年龄是影响华法林所致出血的独立危险因素，老年人的肝脏代谢与肾脏排泄能力较差，对华法林清除率较低，敏感性增高，更易发生出血等并发症［11］。研究发现，65岁以上老年患者出血发生率高达14．3%［12］。本例患者66岁，属于出血高危人群，应密切监测PT和INR。本患者上次住院期间用药教育不详，导致患者缺乏对华法林药理作用的足够了解，不知定期复查凝血功能，1个月未测INR，未调整药物剂量，最终导致出血。告知华法林治疗的安全性、有效性受很多因素影响。另外，饮食中摄入的维生素K是影响华法林抗凝效果的主要影响因素之一，葡萄柚、芒果、鱼油、大蒜等被认为可能使华法林抗凝效果增强。经过询问，患者近期并未大量进食此类食物。临床药师告知患者应保持饮食结构的均衡，不要盲目多食或禁食某种食物。同时，使用华法林进行抗凝治疗时，临床药师应注意药物之间可能存在的相互作用，联用对华法林抗凝作用影响较大的药物时，应密切监测凝血功能并协助医生及时调整华法林的剂量，同时指导患者及家属做好自我监护工作，减少华法林相关不良反应的发生。

作者:陈灿 唐旭 单位:1.成都医学院第一附属医院药剂科 2.成都医学院门诊部