临床药师药学实践论文

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不良反应监测是临床药师日常工作的重要内容之一，发生不良反应后，临床药师如何在药品不良反应处理中发挥作用，如何协助临床医生及时、快速地诊断和治疗疾病，是体现临床药师价值的关键。本文对临床药师参与1例曲马多导致昏迷的案例进行分析总结，探讨临床药师如何深入临床提供药学服务，促进合理用药。

1病例介绍

患者，男，51岁，主因“腰腿痛2周余，加重1天”于2017年5月5日上午来本院外科门诊就诊，患者既往体健，4月17日X光片示:腰2/3椎间盘病变，腰椎退行性病变。余无特殊，否认药物过敏史。查体:腰椎棘突无明显压痛，坐骨神经行程无明显压痛，于11:55肌注曲马多注射剂(石药集团欧意药业有限公司，规格:100mg:2ml，批号:072160522)100mg，后自行返回外科诊室，诉头晕，12:15渐出现嗜睡，昏迷状，呼之不应，压框无反应，急将患者送入急诊留观室，予平卧位，头偏向一侧，低流量吸氧、心电监护。体检:T36．3℃，P72次/min，R26次/min，BP154/84mmHg，血氧饱和度(SPO2)99%。患者浅昏迷状，双侧瞳孔等圆等大，d＞4mm，对光反射存在，颈软，无抵抗，心肺功能未见异常，生理性反射存在，病理性反射未引出。予0．9%氯化钠注射液250ml维持静脉通道，完善血常规、肝肾功能、电解质、血糖等相关检查。12∶30患者头部、四肢出现不自主颤动，2min后自行停止，考虑:意识障碍原因待查，不排除脑卒中或药物所致昏迷。急查头颅CT扫描排除了中枢神经系统器质性病变，血常规、凝血常规、肝肾功能、电解质、血糖等指标均未见异常，确诊曲马多所致昏迷。13:15予纳洛酮0．8mgiv，同时纳洛酮2mg加入葡萄糖氯化钠注射液500ml，静滴维持24h，醒脑静注射液40ml+葡萄糖氯化钠注射液500mlivd促醒，呋塞米20mg+0．9%氯化钠注射液10ml，iv利尿促进药物排泄。经上述治疗后，患者于17:00逐渐清醒，能正常交流对答，肢体活动正常，诉疲倦，送住院部继续观察对症治疗，于5月6日上午痊愈出院，继续门诊治疗腰椎间盘突出。

2临床药师参与过程

因患者使用曲马多后出现昏迷，可疑不良反应表现在临床比较罕见，医生邀请临床药师一起参与患者的救治。临床药师认真分析患者的病情:患者既往体健，本次腰腿痛就诊前并未使用镇静剂、镇痛药以及其他中枢神经抑制的药物，排除了其他药物导致昏迷的可能。患者在肌注曲马多5min即开始出现头晕症状，20min后昏迷、意识丧失，约35min后出现头部、四肢不自主颤动，鉴于患者的既往无癫痫病史，结合相关文献资料，考虑曲马多导致的症状性癫痫的可能，据文献资料报道:静脉和口服曲马多可引起症状性癫痫［1，2］，以初次使用曲马多的人群较为多见［3］，杨天德等［4］发现3253例硬膜外麻醉患者静注曲马多后，有11例出现了癫痫样发作，发生率约为0．3%。本例患者给药途径为肌注，患者上述症状的发生时间与肌注曲马多在体内的药动学时间点基本吻合。曲马多肌注后迅速吸收，45min左右达到血浆药物浓度高峰，组织亲和力高，表观分布容积大，与血浆蛋白结合率低，仅为4%［5］，说明曲马多肌注后在血浆中的游离浓度逐渐升高，通过血液循环迅速到达中枢，引起中枢神经系统不良反应，导致昏迷和症状性癫痫发作。虽然曲马多导致癫痫的发作机制尚不明确，但为了安全起见，临床药师建议:如果患者症状性癫痫持续发作、症状加重时可先静注地西泮治疗，经过观察后患者上述癫痫症状主要表现为头部、四肢不自主颤动，发作程度较轻，持续约2min后自行停止，临床医生表示暂不用药，继续观察。曲马多引起中枢神经系统的不良反应已有文献报道，相关的表现也不尽相同，但引起昏迷的报道较罕见，通过检索发现国内仅有2例曲马多致昏迷的报道，杨莉等［7］报道1例80岁高龄患者骨折术后使用曲马多800mg持续48h泵入导致昏迷，经高压氧舱及营养神经药物的治疗后痊愈，考虑不良反应的发生与患者高龄因素及药物剂量过大有关。林敏佳等［9］报道1例58岁患尿毒症男性在透析后腰痛，肌注曲马多100mg出现昏迷，考虑因患者存在肾功能不全时未能进行曲马多剂量的调整有关。本例患者使用了100mg的剂量后出现昏迷，可能与患者体内的肝细胞色素P450的代谢能力降低有关，80%的曲马多的主要经过P450家族中的CYP2D6代谢，个体间CYP基因的多态性使CYP2D6的效力和数量存在明显差异，表现为代谢速度、积累和清除率不同［10］，CYP2D6为低代谢型的患者曲马多在体内代谢减慢，体内浓度增高，容易导致不良反应的发生。综合上述病例及文献资料，临床药师考虑除外病理性因素，由曲马多所致昏迷的可能性大。回报患者头颅CT及各项生化指标均提示正常，也进一步确证了曲马多所致昏迷诊断，临床医生表示同意，并接受药师建议给予解毒药纳洛酮，以及醒脑静注射液、呋塞米等药物治疗，经过上述治疗后，17∶00患者逐渐清醒并恢复正常，继续对症治疗后痊愈出院。临床药师将曲马多导致上述不良反应的原因告知患者，提醒患者在以后的治疗过程中避免使用曲马多，以免发生严重药品不良反应。

3讨论

曲马多为具有中枢作用的人工合成弱阿片类激动药，具有镇痛作用较强、不良反应小，依赖程度低等特点［11］。曲马多在全球范围内正逐步取代高亲和力阿片药物用于急性和慢性疼痛治疗。近年来，曲马多的使用显著增加，美国2007～2011年间曲马多的使用率增加了65%，远高于其他镇痛药，2013年占美国阿片类药物中销售量排名第二［8］。注射剂常用的推荐剂量:成人及12岁者，每次100mg，一日总剂量一般不超过400mg。常见的不良反应有恶心、头晕、呕吐、纳差，个别病例有皮疹、血压降低等反应［5］，剂量过大可抑制呼吸［10］。中枢神经系统不良反应发生较少见，本例患者使用正常剂量，20min后出现昏迷，导致患者的住院时间延长，属于曲马多引起比较严重、罕见的不良反应，这可能与患者体内曲马多代谢酶CYP2D6的活性有关，如果能够通过基因检测不同人群CYP2D6的活性，优化曲马多的给药剂量，实现个体化治疗方案，让曲马多发挥最佳镇痛效果的同时，使不良反应发生率降到最低，将可能成为未来精准医疗的方向，但这一目标的实现还有待各方面的努力［8，11］。心得体会:①在临床用药过程中应保持谨慎的态度，使用曲马多前详细了解患者的过敏史、用药史，严格掌握曲马多的适应证和禁忌证;②由于不同的个体对同一药物存在较大的个体差异，即使在正常的剂量下也应该密切关注患者用药后的反应。本例患者肌注药物后立即返回诊室的做法欠妥，建议注射室护理人员提醒患者在用药后观察15～30min后再行离开，对于首次使用某种药物的患者，这种做法显得尤为重要，可避免患者立即离开发生意外伤害，有利于及时抢救;③确定发生曲马多引起的不良反应后，应立即停药，严密检测患者的各项生命体征，同时采取针对性的治疗措施，包括使用阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗，以及其他的对症支持治疗措施，避免发生严重的不良后果;④患者苏醒后，临床药师对该患者进行了用药教育，在使用药物后应先观察身体反应，出现不适立即向医务人员报告，尽量在医务人员的指导下使用药物，避免使用曲马多;⑤临床医生和临床药师应提高药物不良反应监测能力，了解国内外有关不良反应的研究进展，一旦发现不良反应，立即采取相应的措施，保障患者生命安全。

作者:赵梁艳 刘梅 单位:广州市海珠区中医医院药剂科