静脉血栓用药分析和药学监护

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1病例简介

患者，男，70岁，身高165cm，体质量65kg。2015年9月，患者无明显诱因开始右下肢痛，疼痛未向下肢放射，无肩背痛，无尿频、尿急，无下肢麻木及肿胀。无发热，无胸闷、气促，恶心、腹胀，无呕吐、腹痛。2016年2月疼痛加剧，无法行走，2016年3月前转身时突然疼痛加剧，无法站立，到我院就诊，发现右股骨干病理骨折，PET-CT显示右股骨异常放射浓聚，行局部固定术，病理提示浆细胞瘤。为进一步诊治到我院就诊，门诊以“多发性骨髓瘤”收入院。

2治疗经过

患者入院后行血常规示:WBC9．4×109•L－1，Hb126g•L－1，Plt451×109•L－1;纤维蛋白原(FIB)4．6g•L－1，D-二聚体(D-D)3．28mg•L－1，纤维蛋白降解产物(FDP)7．7mg•L－1。生化检查:ALT35U•L－1，AST22U•L－1，SCr122μmol•L－1。血免疫球蛋白G(IgG)25．70g•L－1，κ轻链(KAP)28．40g•L－1。行骨髓检查骨髓瘤细胞占41%。可明确诊断多发性骨髓瘤IgG-κIII期A(DS分期)。入院后于2016年5月4～7日行TAD方案化疗:沙利度胺100mgqn，多柔比星脂质体40mgd1，地塞米松40mgd1～4，过程顺利。医嘱给予阿司匹林100mgqd预防血栓形成。5月9日应用沙利度胺第6日，患者右上肢及右下肢水肿(患者10d前已完善双下肢深静脉彩超，未见明显异常)，并再次行双下肢深静脉彩超。5月10日深静脉彩超示右小腿腓静脉、肌间静脉血栓，D-D3．99mg•L－1，FDP9．9mg•ml－1，主管医生咨询临床药师给药方案，药师考虑下肢静脉血栓可能与多发性骨髓瘤疾病本身和使用沙利度胺联合多柔比星的化疗方案相关，患者Ccr45．8ml•min－1，建议给予低分子肝素钠1mg•kg－1，ih，q12h抗凝治疗，无需调整剂量。主管医生采纳，但降低了给药剂量，给予依诺肝素钠注射液40mg，ih，q12h抗凝治疗。同时，血管外科会诊与临床药师一致，建议低分子肝素严格抗凝治疗，及时复查凝血指标，观察D-D变化，并嘱患者卧床制动，抬高患肢。5月16日低分子肝素钠抗凝治疗1周，患者D-D1．34mg•L－1，FIB441．7g•L－1。5月20日患者复查彩超示右下肢深静脉血栓较前减少，凝血指标D-D1．63g•L－1，FIB451．2g•L－1，医嘱继续予依诺肝素钠注射注40g，ih，q12h治疗。

3讨论

3．1患者血栓形成的原因肿瘤患者VTE与多种因素相关，美国临床肿瘤学会AS-CO指南［2］指出肿瘤患者VTE危险因素主要包括肿瘤相关因素，治疗相关因素、患者因素和生物标记4大方面，其中包括的危险因素与国内2015年肿瘤相关静脉血栓栓塞指南［3］和NCCN在2016年的肿瘤相关静脉血栓栓塞指南［4］基本一致。(1)肿瘤因素:肿瘤本身是VTE发生的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB血症等。普通人群中静脉血栓栓塞包括深静脉血栓和肺栓塞的年发病率为0．1%［5］。肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4～7倍［6，7］，并导致其存活率显著下降。该患者多发性骨髓瘤，高黏滞血症，发生VTE的风险增加［8］。(2)治疗因素:主要包括化疗、放疗、使用糖皮质激素、免疫调节药、促红细胞生成素、输血、手术、深静脉置管等。本例患者的化疗方案为TAD方案，含有沙利度胺和地塞米松。沙利度胺为免疫调节药，可多靶位攻击浆细胞微环境，使细胞凋亡、抑制血管生成和细胞因子环路，并产生其他抑制作用，在初诊和复发难治性多发性骨髓瘤的治疗中均有显著疗效，而且价格便宜，国内2015版指南［9］将其推荐为初始治疗方案的药物，但是NCCN2017V2版多发性骨髓瘤指南认为沙利度胺毒性较大(包括血栓风险等)，已不再推荐，仅保留DT-PACE一个含有沙利度胺的方案。沙利度胺促使血栓形成的可能机制如下:①在沙利度胺治疗的第1个月内，抗凝途径辅因子血栓调节蛋白的血清水平出现暂时性降低，并在随后的2个月逐渐恢复［10］;②暴露于蒽环类药物后，沙利度胺可增加内皮细胞表达蛋白酶激活受体-1(proteaseactivatedreceptor-1，PAR-1)［11］，可导致与血管内皮结合的凝血酶增加，并可部分解释沙利度胺与某种蒽环类药物联用时所见的血栓形成风险增加;③一项研究表明，接受沙利度胺治疗的MM患者血管性血友病因子抗原和FⅧ的水平极高，而在普通人群中，已知这两者与发生VTE的风险增加有关［12］;④单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)的基因分析显示，在药物转运/代谢、DNA修复和细胞因子平衡方面重要的基因和通路中富含与MM患者的沙利度胺相关性VTE事件有关的那组SNPs［13～15］;⑤通过免疫调节衍生物(如沙利度胺和来那度胺)下调PU．1可导致骨髓成熟阻滞，进而引起早幼粒细胞蓄积，而早幼粒细胞的嗜天青颗粒含有较高水平的组织蛋白酶G［16］。组织蛋白酶G是一种血小板功能激动药，可促进VTE的风险。然而，研究证实，沙利度胺单药治疗并不会显著增加血栓形成风险［8］。但是，多发性骨髓瘤采用基于沙利度胺的联合化疗方案(包括高剂量地塞米松、多柔比星和其他多药联合方案)会使VTE风险增加［8］。该研究指出与地塞米松合用VTE发生率可达26%，与多柔比星合用可达27%。美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)一项大型随机试验，在102例接受thal/dex方案治疗的患者中，17例(17%)患者出现DVT发作;而在102例仅接受地塞米松治疗的患者中，仅有3例(3%)。另有报道多发性骨髓瘤患者使用糖皮质激素联合沙利度胺治疗的方案，VTE风险明显增高约35%，并与糖皮质激素的剂量呈相关性［17］。值得注意的是，糖皮质激素单药也与VTE风险增加相关［18］。一项基于人群的病例对照研究对比了将近39000例VTE患者与无VTE的年龄性别匹配对照组中糖皮质激素使用的比率。相对于之前使用过糖皮质激素(使用时间为VTE前超过3个月)，最近使用(少于3个月)与VTE风险增至前者的1．2到2倍相关。该风险在初次使用者中最高(发生率比3．06，95%CI2．77～3．38)，且随着累积剂量而增加(以泼尼松龙等效剂量计，泼尼松龙1～2g的发生率是小于10mg的2倍)。并且，此相关性似乎与基础疾病的严重度和存在已知会增加血栓形成风险的疾病等混杂因素无关。糖皮质激素致血栓形成的机制可能是:使血浆中凝血酶原、血管性血友病因子和抗凝血酶水平增加，纤维蛋白原和纤溶酶原水平下降。此外，Tran等［19］研究报道，在血液肿瘤患者中，中心静脉置管VTE的发生率为7．8%，但发生主要是上肢深静脉血栓。本例患者化疗方案包括了沙利度胺、地塞米松和脂质体多柔比星，而且使用PICC置管，因此VTE发生风险较大。(3)患者因素:主要有高龄、种族(非洲、美洲人高，亚洲人低)、肥胖、既往VTE病史、合并症(感染、肾脏疾病、肺部疾病)、遗传因素等。(4)生物标记:主要包括WBC(≥11×109•L－1)、Hb(≤10g•dl－1)和Plt(≥350×109•L－1)3项，本例患者Plt为451×109•L－1。本例患者年龄70岁，诊断为多发性骨髓瘤，入院时Plt451×109•L－1，FIB4．6g•L－1，D-D3．28mg•L－1，FDP7．7mg•L－1，采用含沙利度胺和地塞米松的多药联合化疗方案，均为VTE的危险因素。患者入院前检查没有静脉血栓，在TAD方案治疗第6日右上肢和右下肢水肿，下肢静脉彩超示右小腿腓静脉、肌间静脉血栓，D-D3．99mg•L－1，FDP9．9mg•L－1较前升高。根据血栓形成的时间及VTE危险因素分析，临床药师认为本例患者右小腿腓静脉、肌间静脉血栓形成与沙利度胺联合地塞米松和多柔比星的化疗方案密切相关。3．2患者抗凝治疗方案评价国内指南鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者(或临床疑似肿瘤患者)，若患者的活动量不足以减少VTE的危险(例如卧床)或属于VTE高危患者，则应进行预防性抗凝治疗。抗凝治疗应贯穿整个住院期间。对于联合使用沙利度胺、地塞米松和多柔比星化疗的患者推荐预防性抗凝治疗，低危患者推荐使用阿司匹林预防，高危患者推荐使用低分子肝素或足量华法林。目前主要推荐的VTE风险评估量表主要有Khorana预测模型和Caprini量表等，在ASCO及NCCN指南中推荐Khorana预测模型用于预测肿瘤患者静脉血栓栓塞风险，而该模型仅包括了危险因素中肿瘤相关因素及生物学标记2部分6项内容，临床药师认为此模型方便操作，但缺少患者因素及治疗因素，存在一定的不足，对于门诊或初始治疗患者的评估可能更合适，而NCCN肿瘤相关静脉血栓栓塞指南引入了Palumbo［20］提出的针对使用沙利度胺、来那度胺或泊马度胺的多发性骨髓瘤患者的VTE危险因素的风险评估模型，适用于本例患者。在Palumbo的评估模型中，使用含沙利度胺方案治疗的患者，对于无危险因素或只有1个危险因素推荐阿司匹林预防;而≥2个危险因素的患者则推荐使用低分子肝素或足量华法林。本案例中患者诊断多发性骨髓瘤即为1个危险因素，加上使用多柔比星脂质体(地塞米松160mg每月属于低剂量)，以及血液高黏滞共3个危险因素，应该采用低分子肝素钠或者口服华法林预防性治疗，指南认为新型口服抗凝药用于肿瘤相关静脉血栓栓塞支持的证据不足，因此不推荐使用。医生在开始化疗后给予阿司匹林100mgqd预防静脉血栓栓塞，不大适宜，但是考虑到华法林治疗窗较窄，且与药物食物相互作用较多，需要密切抽血监测，一旦使用不当患者出血风险明显增高，低分子肝素长期使用，需要注射不方便，还会出现皮肤青紫，也会带来出血风险。临床药师认为顾虑到以上情况，患者开始的抗凝治疗方案选择是可以理解的，但也是存在风险的。3．3患者腓静脉和肌间静脉血栓形成后治疗方案的调整该患者发现左腿胫后静脉血栓时，临床药师首先建议医生停用沙利度胺，并给予患者低分子肝素钠治疗，按NCCN和ASCO指南推荐1mg•kg－1ihq12h治疗，国内2015年版指南推荐治疗量需要80～100U•kg－1(0．8～1mg•kg－1)ihq12h，患者体质量65kg，需要剂量为52～65mg，ih，q12h。临床医生认为患者70岁，Ccr45．8ml•min－1，给予40mg，ih，q12h。10d后再次复查患者静脉彩超时未见腓静脉血栓，肌间静脉血栓减少，同时患者D-D1．63mg•L－1，FIB451．2g•L－1，较前下降，可见使用低分子肝素对于肿瘤患者新发血栓治疗作用是肯定的，表明在肿瘤患者新发深静脉血栓的治疗，使用低分子肝素钠40mg，ih，q12h的治疗是安全、可行的，但可能足量给予治疗效果会更加显著。3．4后续防治建议及药学监护通过对既往方案以及患者血栓形成的原因分析，药师建议:沙利度胺作为免疫调节药对多发性骨髓瘤具有很好的反应率，特别是对于经济基础较差的患者，仍是首选药物之一。患者出现静脉血栓栓塞并积极治疗后，可以重新考虑恢复使用沙利度胺，同时积极预防静脉血栓栓塞。如果患者继续使用含沙利度胺的治疗方案，根据Palumbo模型，目前已有多发性骨髓瘤、血液高黏滞、联合使用多柔比星、既往VTE病史4项危险因素，推荐使用低分子肝素钠40mgqd或口服足量的华法林预防，不推荐阿司匹林预防。应注意的是，长期使用低分子肝素需要对患者抗Ⅹa因子活性进行监测，并定期监测血常规及凝血功能，口服华法林需监测INR值，以提高用药安全性;如果患者采用不含沙利度胺的化疗方案，可以考虑使用阿司匹林预防。应嘱患者沙利度胺在睡前服用，如果出现严重皮疹等过敏反应，咳嗽、咳痰、发烧等感染征象，以及严重的头晕等须立即就医。

4小结

本例患者入院诊断多发性骨髓瘤，给予TAD方案化疗，化疗后出现深静脉血栓，药师根据现行指南结合患者分析了血栓形成的原因，提出了治疗血栓的建议。协助临床医生制定了该患者新发深静脉血栓的药物调整，为患者进一步的治疗提供科学、有效的参考依据，保障患者用药安全，避免或减少与用药有关的损害，以促进合理用药。

作者:宋向明 张威 单位:1.北京积水潭医院 2.湖州市中心医院