新生儿药学监护研究

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摘要:目的:探讨临床药师在新生儿真菌性肺炎抗感染治疗中的作用。方法:回顾性分析临床药师参与1例新生儿真菌性肺炎继发感染患儿的治疗过程。结果:临床药师积极参与临床治疗，协助临床医师制订和完善了治疗方案，患儿病情好转后出院。结论:导致新生儿肺炎的原因包括真菌及细菌感染，应正确把握用药时机，明确诊断，抗感染治疗时应充分衡量获益和风险。临床药师积极发挥专业优势，参与临床治疗，可促进合理用药。

关键词:临床药师;真菌性肺炎;药学监护

新生儿肺炎如治疗不及时，可导致败血症、心力衰竭及呼吸衰竭等严重并发症。但治疗时也需特别注意药物的选择及其用法与用量，避免药物蓄积［1］。现分析1例新生儿真菌性肺炎的抗感染治疗过程，探讨临床药师的作用，报告如下。

1病例资料

某新生儿，出生后5min即出现呻吟，呼吸不规则，持续呼吸急促10min后给予气管插管，气管内加压给氧后肤色转红润，为进一步检查治疗，于12月7日2:05收入深圳市龙岗区妇幼保健院(以下简称“我院”)新生儿科。体格检查:体温36.5℃，脉搏145次/min，呼吸65次/min，体质量1.5kg，心率145次/min;肾功能基本正常(肌酐41.8μmol/L，尿素氮8.45mmol/L)。患儿神志清楚，反应尚可，早产儿外貌，胎龄评估29周;全身皮肤发绀，臀部及四肢皮肤淤青，额部及躯干部皮肤可见散在点状充血疹;前囟平软，大小约1.0cm×1.0cm;双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏;口唇发绀，颈软，气管居中，呼吸急促，不规则，吸气三凹征(+)，双肺呼吸音减低，未闻及啰音;心音有力，未闻及杂音;腹软，肝右肋下1cm，质软缘锐，脾未触及;四肢肌张力低，毛细血管充盈时间约2s。血常规检查:白细胞计数(WBC)25.34×109/L，红细胞计数(RBC)4.71×1012/L，血红蛋白(HGB)159g/L，中性粒细胞百分比(N%)69.1%，血小板计数(PLT)282×109/L，血细胞比容(HCT)47.2%，C反应蛋白(CRP)1mg/L;血型检查:B型，RH(D)阳性。凝血功能检查:未见异常。急查胸部X线:两肺野透亮度普遍偏低，双肺野呈毛玻璃样改变，双侧肺野见弥漫细小颗粒状密度增高影，双下肺野内似见树枝状支气管充气征。入科诊断:早产儿，低出生体质量儿，新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS)，新生儿感染?

2主要治疗经过

患儿入科时呼吸急促、不规则，经皮血氧饱和度(SpO2)约为70%，给予常压吸氧后不能缓解，吸气性三凹征明显，给予气管插管，接同步间歇指令通气呼吸机模式辅助呼吸后SpO2＞90%。临床医师综合患儿病情，给予猪肺磷脂注射液240mg改善肺顺应性;注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠0.11g，每12h给药1次，静脉滴注抗感染;多巴胺注射液11mg，0.5ml/h微量恒速泵入改善循环;光疗退黄及保暖等对症治疗。12月7日22:00时，WBC48.54×109/L，危急值。为加强免疫支持，静脉滴注人免疫球蛋白32ml，同时完善胃液培养等各项检查。12月8日7:00，体温升至37.6℃后自行降至37.2℃，气管插管内吸出淡黄色分泌物，较黏稠，临床医师考虑为新生儿败血症，故将原抗感染方案更改为注射用美罗培南0.015g，每12h给药1次，静脉滴注。12月9日，胃液培养检查:大量热带假丝酵母菌生长;17:00行胸部X线检查:双肺透亮度有所改善，双肺弥漫细小颗粒影减少，右下肺片状高密度影;血常规检查:WBC54.42×109/L，N%76.1%，CRP＜0.5mg/L;体格检查:双肺呼吸音粗，可闻及少许中粗湿性啰音。补充诊断:右下肺炎，并完善痰培养等检查。12月11日，痰培养检查:大量热带假母丝酵母菌生长，结合12月9日胃液培养结果考虑为真菌感染，故停用注射用美罗培南，将抗感染治疗方案更改为氟康唑注射液0.009g，每2d用药1次，静脉滴注。12月13日，改用经鼻持续气道正压通气辅助通气，拔除气管导管，取导管末端行真菌及细菌培养，右眼偶可见少许分泌物，亦取之行真菌及细菌培养(未培养出真菌及细菌)。12月15日，血常规检查:WBC37.03×109/L，RBC3.85×1012/L，HGB121g/L，N%62.7%，PLT401×109/L，HCT38.0%，CRP＜0.5mg/L，白细胞计数较前降低，导管末端细菌及真菌培养均呈阴性。12月21日，复查血常规:WBC26.44×109/L，HGB106g/L，N%48.8%，CRP＜0.5mg/L，不排除合并院内细菌感染可能，给予亚胺培南西司他丁0.03g，每8h给药1次，静脉滴注，联合氟康唑注射液(用法与用量同上)抗感染治疗，并完善咽拭子细菌培养。12月22日，患儿发热，体温最高38.3℃，可自行缓解至正常，双眼可见少许分泌物，眼分泌物培养检查结果为金黄色葡萄球菌(12月19日送检)。12月24日，复查血常规:WBC14.8×109/L，RBC3.45×1012/L，HGB105g/L，N%31.6%，PLT414×109/L，CRP＜0.5mg/L，基本恢复正常;咽拭子细菌培养检查:可见大肠埃希菌生长，对注射用亚胺培南西司他丁钠敏感。12月25日，停用辅助通气，后SpO2偶有下降，改箱内给氧后缓解。1月3日，复查血常规及CRP:HGB112g/L，余均在正常范围，故停用注射用亚胺培南西司他丁钠。1月16日，将抗感染治疗方案更改为氟康唑注射液0.0125g，1/4胶囊内容物与水适量混匀后经胃饲管给药(氟康唑胶囊规格为0.05g/粒，患儿当日体质量约为2.17kg，给药剂量约为1/4粒胶囊)，继续抗真菌治疗。1月22日，停用氟康唑注射液。1月28日，患儿一般情况稳定，达到临床出院标准，准予办理出院。

3药学监护

3.1针对猪肺磷脂注射液、注射用多巴胺等的药学监护患儿入院后考虑为NRDS，故给予猪肺磷脂注射液改善肺顺应性;注射用多巴胺改善循环。3.1.1猪肺磷脂注射液:目前多认为添加外源性肺表面活性物质对于预防和治疗NRDS疗效确切。猪肺磷脂注射液的说明书(2014年11月13日版)及相关文献［2-3］推荐首次剂量为100～200mg/kg。但有证据显示，200mg/kg猪肺磷脂注射液可能对NRDS患儿有更好的疗效。该患儿当时体质量1.5kg，推荐给药剂量为150～300mg，猪肺磷脂注射液的规格为120mg/瓶，临床医师综合成本-效果考虑该患儿的首次剂量为240mg，通过气管插管直接注入。临床药师表示理解并同意，并进行用药宣教:应用猪肺磷脂注射液前应充分吸痰，清理呼吸道以避免黏液堵塞气管内插管，用药后6h内禁止吸痰;用药后2h内，氧分压可能会迅速升高，需注意及时下调吸入氧体积分数和吸气峰压，以免用药后发生高氧性损伤和肺容量伤;患儿可能会有心动过缓、低血压、SpO2下降及暂时性脑电活动减弱等不良反应，应加强监护。用药后，患儿心电监护等各项指标水平波动均在正常范围内。3.1.2注射用多巴胺:该药对血管刺激性强，新生儿血管细、血管壁薄，更易出现血管缺氧性坏死。临床药师查阅文献后［4］建议，护士应建立2条静脉通道交替使用，每个用药部位持续用药时间≤2h，以减轻对局部血管的不良刺激，并做好预防局部组织坏死的措施，如皮肤变白、皮温降低时可予酚妥拉明稀释液(将注射用甲磺酸酚妥拉明10mg加入至0.9%氯化钠注射液20ml中)局部湿敷。该患儿用药过程中曾出现皮肤苍白、皮温降低现象，更换输液部位，对原输注部位进行酚妥拉明稀释液湿敷后好转，且更换后的输注部位预防性应用酚妥拉明稀释液湿敷，未再出现皮肤刺激症状。3.2抗感染治疗方案的药学监护新生儿肺炎为较严重的呼吸系统疾病［1］。其发生原因为新生儿呼吸系统尚未发育完善，气管及支气管管腔相对狭窄，其上有丰富的黏膜血管;新生儿喉部较软，容易发生变形，纤毛运动差，黏液分泌少;新生儿不能有效地咳嗽，异物清除能力弱等。肺炎发生后，易致呼吸道阻塞，造成肺不张，甚至危及患儿生命，其主要致病菌包括细菌、病毒、真菌和非典型病原体等。其中，细菌性肺炎最为常见，常见致病菌包括肺炎链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌等，多为非流行性;真菌性肺炎的病原体则包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌及毛霉菌等。3.2.1注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠:该患儿为早产低体质量儿，为新生儿肺炎易感人群;出生后5min即出现气促、发绀、呼吸困难且WBC升高(25.34×109/L)，考虑为宫内感染引起的肺炎(怀疑为细菌性右下肺炎，但不能确诊)。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠为含β-内酰胺酶抑制剂的β-内酰胺类抗菌药物，抗菌谱基本覆盖导致宫内感染性肺炎的常见致病菌(革兰阴性菌、阳性菌及厌氧菌)，作为初始抗感染治疗方案是合理的。该药的说明书(2013年12月4日版)对2个月以下儿童的用药剂量未做推荐，但2～9个月的儿童推荐剂量为(哌拉西林80mg/他唑巴坦10mg)/kg，每8h给药1次。临床药师考虑该患儿为新生儿，对药物的清除率较2～9个月的儿童慢，故同意临床医师给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠0.11g，每12h给药1次，静脉滴注的用药方案。3.2.2氟康唑注射液:新生儿真菌感染较为少见，多发于早产儿，与长期使用抗菌药物、机械通气、行经外周静脉穿刺中心静脉置管术及住院时间长等因素有关。该患儿痰液标本中分离出了热带假母丝酵母菌，但根据《肺真菌病诊断和治疗专家共识》［5］的相关规定，该指标并不足以作为诊断依据。该患儿胃液亦培养出大量热带假母丝酵母菌生长，广谱抗感染治疗5d后效果仍不理想;且为低出生体质量的早产儿，各免疫系统发育不成熟，故临床医师考虑患儿真菌感染的可能性较大。热带假丝酵母菌是条件致病菌，当机体免疫功能低下或正常寄居部位的微生态环境失调时，可导致局部或全身感染［6］。调查结果显示，热带假丝酵母菌对两性霉素B和氟胞嘧啶具有较好的敏感性，耐药率较低，但两性霉素B的不良反应较多，氟胞嘧啶又易产生耐药性，故两者均不适宜作为首选治疗药物［7］。近年来，热带假丝酵母菌对唑类抗真菌药的耐药率升高，虽然与氟康唑和伊曲康唑相比，其对伏立康唑的耐药率较低，但伏立康唑不在我院的药品目录内，故排除伏立康唑。临床药师考虑我院为妇幼专科医院，抗真菌药使用率低，且氟康唑的全身作用较好，故仍推荐将氟康唑注射液作为抗真菌治疗的初始方案。氟康唑主要以原形经肾脏排出，最低抑菌浓度为0.5μg/ml，血浆半衰期长。调查结果显示，氟康唑在新生儿体内的分布较广，血浆半衰期达30～180h，用药间隔时间随胎龄而异［8］。《美国新生儿药物治疗手册》推荐用法为:首剂12mg/kg，后改为1次6mg/kg;早产儿胎龄≤29周，出生14d以内，每隔2d给药1次，14d以上者每隔1d给药1次［9］。氟康唑胶囊的说明书(2015年12月1日版)对系统性念珠菌感染的日推荐剂量为6～12mg/kg，≤2周的患儿每72h给药1次。《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009年版)》［10］建议给药时间持续6～12周，不宜过短。因此，临床药师建议将氟康唑注射液的首次剂量定为0.009g，静脉滴注(30min滴注完毕)，每隔2d给药1次，疗程持续至症状消失，或合格痰标本真菌培养连续2次阴性，且至少持续4周。临床医师采纳。临床药师同时进行用药宣教:氟康唑注射液可致肝损伤，原则上不推荐用于6个月以下患儿［11］，但该患儿情况较为特殊，故建议治疗过程中严密监测肝功能及生命体征。临床医师采纳。该患儿用药前后丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平均正常;新生儿总胆红素生理性异常，12月17日开始亦基本恢复正常。3.2.3注射用亚胺培南西司他丁钠与注射用美罗培南:患儿给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后症状继续恶化，出现体温升高，气管插管内吸出黏稠的淡黄色分泌物，全身散在出血点，伴肿胀，WBC48.54×109/L(危急值)。临床医师考虑不能排除耐药革兰阴性菌感染的可能性，故将抗感染药改为注射用美罗培南(0.03g，每8h给药1次，静脉滴注)。其为广谱碳青霉烯类抗菌药物，主要经肾脏排泄，是治疗重度和混合性细菌感染的首选药物之一。研究结果显示，美罗培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌及铜绿假单胞菌的敏感率均高于第3代头孢菌素［12］。注射用美罗培南的说明书(2016年7月18日版)指出，其在2岁以下儿童中的血浆半衰期为1.5～2.3h，药动学参数在剂量10～40mg/kg范围内呈良好的线性关系;3个月～12岁儿童推荐剂量为1次10～20mg/kg，每8h给药1次。该案例中，临床医师给予注射用美罗培南0.03g，1日1次，静脉滴注，但临床药师综合患儿病情(日龄2d，体质量约1.5kg;肾功能基本正常，1日1次给药，在肾功能正常的条件下会导致无法维持有效血药浓度)，为保证疗效、避免药物蓄积，建议给予注射用美罗培南0.015g，每12h给药1次，静脉滴注。临床医师采纳。后结合12月11日检查结果，考虑患儿可能同时存在真菌感染。由于双重感染常发生于营养和免疫功能低下或长期应用抗菌药物的患者，且常为耐多药菌感染并合并多种基础性疾病、涉及多个部位。该患儿为低体质量早产儿，自出生后未给予母乳喂养，故双重感染的发生概率较高［13］。给予患儿氟康唑注射液抗真菌治疗后症状逐渐好转，12月21日，患儿再次发热，细菌培养结果可见金黄色葡萄球菌。由于患儿曾应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠及注射用美罗培南等，为保证抗感染治疗效果，临床药师仍建议给予注射用美罗培南，但我院注射用美罗培南为进口药，临床医师从疗效及经济角度综合考虑，并与患儿家属商量后，给予国产注射用亚胺培南西司他丁钠。亚胺培南西司他丁钠与美罗培南同属碳青霉烯类抗菌药物，对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌和脆弱拟杆菌等感染的效果均较好。该药的说明书(2014年12月31日版)建议用法与用量为0.03g，每8h给药1次，静脉滴注(体质量＜40kg者给予15mg/kg，每6h给药1次)。临床药师认为用药合理;同时给予用药宣教:注射用亚胺培南西司他丁钠与注射用美罗培南可能导致惊厥等严重中枢神经系统不良反应，应加强用药监护;控制滴注速度，以免发生血栓性静脉炎;可引起氨基转移酶、胆红素或碱性磷酸酶升高，用药时应监测肝功能;可引起血肌酐和血尿素氮升高，用药时应监测肾功能。用药过程中及治疗后，该患儿未见明显不良反应。

4问题与对策

4.1真菌感染性肺炎的诊断不及时，用药时机的把握不恰当新生儿真菌感染性肺炎较为少见，由于该患儿感染初期无特异性表现，早期病原学检查结果未得到重视，故早期抗感染治疗效果不明显，患儿症状逐渐加重。该患儿为低体质量早产儿，有高危因素，胃液培养可见热带假丝酵母菌，美罗培南抗感染效果不理想时即应考虑热带假丝酵母菌感染的可能性，及时给予氟康唑抗真菌治疗。4.2对新生儿用药剂量、频次、疗程的掌握有所欠缺新生儿的药动学特征及对药物的反应与其他人群差别较大，相关药品说明书的推荐可能不详细，常无关于新生儿用药剂量及频次、疗程的内容。另外，临床药师的药学监护多集中于长期医嘱的药物应用，多巴胺注射液、猪肺磷脂注射液等临时医嘱的用药时间较短，故易被忽略。因此建议:(1)临床药师应积极参与临床用药方案的制订，协助临床医师及护士规避用药风险，保证用药安全。(2)临床药师应加强对临时医嘱中高危药品的关注，较为全面地进行合理用药监护。

总之，医院药学已全面进入以“合理用药”为核心的临床药学服务阶段，临床药师应积极发挥自身优势，促进合理用药。

作者:祁兢晶 邱双凤 罗德凤 单位:深圳市龙岗区妇幼保健院药剂科