铂类金属配合物临床治疗恶性肿瘤多发病论文

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编者按：本文主要从经典铂类抗癌药物；非经典铂类抗癌药物；铂类抗肿瘤药物研究展望三个方面进行论述。其中，主要包括：第一代铂族抗癌药物—顺铂：它是最经典的无机铂类配合物、第二代铂抗癌物—卡铂：卡铂的使用剂量比顺铂高很多、第三代铂类抗癌药物：在水中溶解度为8mg/mL,介于顺铂与卡铂之间、反式Pt(II)配合物：反式铂配合物的动力学活性降低，活性提高、Pt(IV)类配合物：具有脂溶性的四价铂配合物被认为是口服铂抗癌药的选择范围、目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物、合成新的抗肿瘤药物也是一种新的思路等，具体材料请详见。

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病。抗肿瘤药物的研究也一直是人们关注的问题。

铂类药物是临床治疗肿瘤应用较多的抗癌药物之一。自从1965年美国Rosenberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物就引起了人们的广泛关注，随着人们对金属配合物的结构和药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。文章总数了铂类抗癌药物的进展以及结构与其抗肿瘤活性、毒副作用的关系[1]。

1.经典铂类抗癌药物

经典的铂类抗癌药物多为顺式的Pt(II)配合物，自从1978年顺铂进入临床以来，这一类药物一直是治疗恶性肿瘤的主要药物之一。

1.1第一代铂族抗癌药物—顺铂(cisplatin)

顺铂为顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)(cis-dichlorodiammineplatinum(II))的俗称，其结构见chart1[2]。

它是最经典的无机铂类配合物，早在19世纪末就被化学家合成出来，但其抗癌作用则是在1965年才被美国生理学家Rosenberg偶然发现。顺铂表现出广谱高效的抗癌活性，现在临床采用的联合化疗方案中，有70-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍，是治疗癌症的首选药物之一。但是，由于他水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性。而且，PtCl2(NH3)2在水中的溶解度不大，并实施静脉注射[3]。

1.2第二代铂抗癌物—卡铂(Carboplatin)

卡铂的化学名为:1,1-环丁而羧酸二氨合铂（II）（chart2），起作用机理与顺铂相似，但化学稳定性好，由于结构式中引入了亲水性的1，1-环丁二羧酸作为配体，溶解度比顺铂高16倍，因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂[3]。但是，卡铂的使用剂量比顺铂高很多，同样需要静脉注射，而且与顺铂有交叉耐药性（交叉度达90%）。

1.3第三代铂类抗癌药物——奥沙利铂（oxaliplatin）

奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1,2-环己二胺)合铂，是一个十分稳定的化合物，在水中溶解度为8mg/mL,介于顺铂与卡铂之间。其结构式为chart3。作为第一个上市的二氨基环己烷(dach)为载铂配体的一类铂配合物，它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。奥沙利铂活性与顺铂相似，其主要靶分子亦为DNA,也是与DNA形成加合物[4]。在一组小鼠白血

病模型中，其抗肿瘤活性优于顺铂，较顺铂有更强的DNA合成抑制作用[5]。

2.非经典铂类抗癌药物

以顺铂为模式的顺式Pt(II)类抗癌药物虽然具有广谱高效的抗肿瘤作用，但仍比免不了毒副作用和交叉抗药性等缺点。最近十几年，基于对肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解，人们不再囿于顺铂、卡铂的经典模式，大胆设计出不同于原来构效关系的非经典药物具有代表性的如：具有具有不同抗癌机理的反式铂配合物，具有口服活性的Pt(IV)配合物JM216等[6]。

2.1反式Pt(II)配合物

顺铂的反式类似物transplatin即trans-[PtCl2(NH3)2]比顺铂的动力学活性强，更易失活，无抗癌活性。若用一个或两个空间位阻较大的胺代替氨，反式铂配合物的动力学活性降低，活性提高。用含N的平面杂环，如吡啶、N-甲基咪唑、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑取代transplatin中的一个或两个NH3，细胞毒活性大大提高，且高于相应的顺式配合物[7]。亚砜取代NH3系列的配合物，活性大小依RR’SO的性质而定，如含有Me2SO和MeBzSO的配合物的细胞毒性已经与顺铂相近。Farrel发现亚砜取代氯的平面杂环反式铂配合物,水溶性大大提高[8]。用脂肪族的非平面杂环配体哌啶或哌嗪和芳香平面配体同时取代transplatin的氨，发现细胞毒活性极大提高[9]。

2.2Pt(IV)类配合物

Pt(II)类配合物化学性质活泼,稳定性较差，口服时在消化道发生降解，同时脂溶性低也影响药物的吸收，所以只能采取静脉注射给药。为此,具有脂溶性的四价铂配合物被认为是口服铂抗癌药的选择范围。

2.2.1JM216

JM216时第一个进入临床研究的具有口服活性的铂类抗癌药物，也称赛特铂，英文名为Satraplatin[10]，化学名为顺式-二氯-反式-二乙酸-顺式-氨环己氨铂（IV）,结构式见chart4。

由于四价铂离子的最外层电子为低自旋得d6构型，固态JM216的化学性质很稳定，有机酸根和有机胺配体的存在增加了其亲脂性，难溶于水，其水溶液弱酸性，在水种及稀盐酸中较稳定，随酸度增大，稳定性降低。体外研究表明，JM216对七株人癌细胞吸纳事了同顺铂相似的细胞毒性，且细胞毒性更依赖于药物的暴露时间。对耐受顺铂的三个细胞具有活性，说明于顺铂无交叉耐药性[11]。JM216的限制剂量毒性主要是骨髓抑制（白血球减少和血小板降低），在啮齿类动物试验中，无神经毒性和肾毒性[12]。目前该药正处于III期临床研究阶段。

2.2.2反式Pt(IV)配合物

Kelland等发现反式混胺Pt(IV)配合物的抗癌活性一般要比其相应的Pt(II)配合物高。当其中RNH2中R为脂肪烃、脂环烃、芳烃或杂环化合物时，配合物显示较好的抗癌活性；而当RNH2中R为短脂肪链、吗啡、吡啶、喹啉等环时，配合物没有活性[13]。

JM335，即反，反，反二氯·二羟·氨·环己胺合铂(Ⅳ)，对人卵巢癌细胞系母体及获得顺铂耐药的亚系，JM335和顺式类似物JM149，即顺，反，顺二氯·二羟·氨·环己胺合铂(Ⅳ)显示了不同的交叉耐药模式[14]。对于通过降低铂的累积而耐药的细胞体系，JM335和JM149都与顺铂无交叉耐药；对于通过促进铂DNA的修复和或提高对铂DNA加合物的耐受能力而耐药的细胞体系，JM335无交叉耐药性[15]。

3.铂类抗肿瘤药物研究展望

目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，即选择有一定特异性的载体，把抗癌药送到肿瘤部位。用顺铂等有效的抗癌药物作为弹头，选择对肿瘤有高度选择性的单克隆抗体或多糖作为载体，通过化学偶联组成生物导弹，是治疗癌症的一种新思路，通过载体将顺铂等药物定向送到肿瘤部位，存在于癌细胞中的酶催化载体水解，释放出抗癌药物，这种将铂类抗癌药物与生物技术结合的新方法将大大提高疗效和降低毒副作用。

另外，结合我国的特点，将中草药的有效成分与铂结合，合成新的抗肿瘤药物也是一种新的思路。目前斑蝥的有效成分班蝥素用于治疗肝癌已取得很大的成功，斑蝥素水解后成斑蝥酸，是一种能与铂络合的配体，我国学者先后合成了一系列以斑蝥酸为配体的铂类配合物。这类配合物的水溶性好，毒性低，抗癌作用强，很可能成为我国一类创新的抗癌药.多核铂抗癌药[16]。铂中草药是我国特有的,已有上千年历史纪录.其中有很多具有解毒和抗癌作用的成分，相信除了斑蝥酸以外，还有许多具有抗肿瘤活性或与铂结合后可以抗肿瘤的中药等待我们去研究探索，把中药与铂结合寻找新药是具有我国特色的一种策略。

参考文献

[1]任宏斌,魏红.金属配合物抗癌药物研究药学实践杂志,2001年第19卷第2期,P117-119.

[2]戚穗坚,陈琪,彭文烈,徐安龙.铂类抗肿瘤药物的研究进展（I）中山大学学报（自然科学版）2000年12月第39卷增刊（2）,P96-100.

[3]郭建阳,郑念耿.铂类金属抗癌药物的研究进展贵州大学学报(自然科学版),第20卷第2期,P210-214.

[4]GolombG,FishbeinI,BanaiS,etal.Atheroscle-rossis[J].1996,125(2):171-182.