高血压病药物治疗研究论文

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［关键词］抗高血压药物；心血管；理想靶血压水平

虽然高血压治疗已有巨大进步，但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关注，并作为jncvi及who/ish降压指南药物治疗重要原则之一，高血压的诊治观念得到了更新，高血压病不仅是血液动力学异常疾病，而且也伴随脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑。因此治疗要在有效控制血压水平的同时，改善上述诸代谢紊乱，预防和逆转靶器官的不良重塑，这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键。本文对此作以综述并对高血压病的药物治疗新进展做了介绍。近年来随着大规模抗高血压临床试验的开展和心血管分子生物学研究的进展，高血压的传统认识得到了更新，循证医学已成为共识。高血压病不仅是血液动力学异常疾病，而且也伴随脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑。因此治疗要在有效控制血压水平的同时，改善上述诸代谢紊乱，预防和逆转靶器官的不良重塑，这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键。

1高血压降压目标

降压目标即理想血压水平，应将血压降到最大能耐受程度，在此水平上心血管并发症的危险程度最低。Dalby、GPPT、GBPCS等研究随访3a～10a，治疗组高血压病患者心血管并发症的发生与死亡仍远远高于同地区血压正常人群，最有可能的解释就是这些患者得到的血压下降并不是最适当的，因此要达到理想血压水平是十分重要的。什么是理想靶血压水平?迄今为止，规模最大、为期3a的HOT临床试验已圆满结束，其结果显示血压下降到138/83mmHg(1mmHg=0.133kPa)时，心血管事件的发生率最低。此外，血压下降到此水平以下也是非常安全的。

2高血压患者的药物治疗

2.1初始药物治疗和药物联合应用

2.1.1初始药物治疗原则上应该根据患者的情况选择不同的药物，而不强调一线药物的作用，坚持以个体化为治疗准则。WHOISH认为任何一类均可作初始药物，使用顺序如下：利尿剂、β阻滞剂、ACEI、CCB、α阻滞剂。美国国家联合委员会(JNCVI)报告指出：患者的初始治疗，如果没有用其他药物指征，应该选择利尿剂或β阻滞剂，因为大量随机对照临床试验证明，这两种药物能够显著降低患者的发病率和病死率。不耐受或无效时，再使用ACEI、CCB、α阻滞剂。

2.1.2长效药物新的WHO-ISH高血压治疗指南在药物剂型上提倡1次/d的长效制剂，其优点在于：患者易于接受；比短效制剂降压更持续、更平稳，并有可能保护靶器官；服用长效制剂能避免服用短效药物的患者，因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。

2.1.3小剂量联合用药药物治疗从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量，可以通过联合用药最大程度地降低血压，将可能存在的与剂量相关的副作用减少到最小。如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或加用第2个药物。

2.2抗高血压药物评价

2.2.1利尿剂欧美诸多临床试验如EWPHE、SHEP、STOP、MRC等通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。吲达帕胺作为非噻嗪类利尿药，除利尿作用外还有钙拮抗作用，降压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，对糖、脂质代谢无不良作用，为一长效理想降压药。

2.2.2β阻滞剂大规模临床试验证明它可减少冠心病事件，对心肌梗死(MI)具有二级预防作用，但尚未证明对高血压患者预防MI的发生是否优于利尿剂，与利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压效果，但吸烟往往会降低其疗效。CIBSIⅠ试验证实比索洛尔治疗心力衰竭患者，若谨慎给药，逐渐加量，患者能够很好耐受并使心功能改善，但不提高总生存率。

2.2.3钙拮抗剂(CCB)主要有三类，其中以血管选择性最强的二氢吡啶类应用最多，用于治疗高血压和冠心病，取得了良好效果。中国老年收缩期高血压临床试验(SystChina)与欧洲老年收缩期高血压临床试验(SystEur)两项研究得出相似的研究结果，服用尼群地平2a～3a后，对心血管系统具有保护效应，脑卒中的发生率较对照组降低40%，同时心血管事件、癌症及出血等不良反应没有明显增加。1999年国际高血压学会(WHOISH)公布的高血压治疗指南指出对所有高血压各亚组患者钙拮抗剂均能有效降压，且耐受性好，在老年高血压病患者中有预防脑卒中的益处，最好使用长效钙拮抗剂而避免使用短效制剂。

2.2.4血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI具有较强的降压作用，能逆转血管壁、心脏的不良重塑，恢复其结构和功能，并能改善胰岛素抵抗，对糖、脂肪等代谢无不良作用，其抗高血压机制除减少血管紧张素Ⅱ生成，减慢缓激肽降解，增加前列腺素合成外，还与血管内皮功能恢复，内皮舒张因子(EDRF)生成增加有关。ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善患者的预后。CAPPP临床试验提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病残率和病死率。

2.2.5血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂近年推出的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在血液动力学上的特性与ACEI较为接近，但对心脏与肾脏的远期益处是否与ACEI相似，尚有待于更多的临床验证，这类药物较之ACEI的优点是没有咳嗽副作用。

2.2.6α阻滞剂降压确切，对高脂血症和糖耐量异常者可能有利，能逆转左室肥厚，改善胰岛素抵抗，明显改善前列腺肥大患者的排尿困难，至今临床试验尚未证明长期应用能降低心血管并发症发生与病死率。

3特殊类型高血压或并发症或合并症选用药物原则

3.1老年高血压老年人收缩压是冠心病、心力衰竭、脑卒中、晚期肾病总病死率的危险因子，收缩压升高比舒张压升高更危险。经美国SHEP、SystEur、SystChina三组临床试验证明，降压治疗组可降低这类患者心血管并发症的发生与病死率。老年人由于球旁器退化，血浆肾素活性(PRA)较低，肝肾功能均有不同程度减退，用药剂量应为年轻人的1/2。首选长效钙拮抗剂，对单纯收缩期高血压有特效，其次为ACEI。老年人降压标准应和年轻人一样＜140/90mmHg，收缩压可＜160mmHg，如不能达到，则越接近正常越好。避免使用能引起体位性低血压的药物(如α阻滞剂、大剂量双氢克尿噻)和影响认知能力的药物(如可乐定、甲基多巴)。85岁以上老年高血压是否要治疗仍有争论，但血压极高者或有靶器官损害者应采用药物治疗。

3.2高血压左室肥厚(LVH)是高血压最重要并发症，血液动力学因素(容量和压力负荷)和神经体液因子(如肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素、加压素等)综合作用导致了LVH，后者较前者更为重要。各种降压药，除了肼苯哒嗪和长压定外，都可减少LVH，限盐、降低体重对减轻LVH都有效，ACEI+利尿剂的作用比其他药都好。LVH的心电图指标改善预示心血管疾患的危险性减少，但尚不清楚是LVH减轻的作用还是血压下降的作用。

3.3冠心病心绞痛或MI降压对冠心病患者肯定有好处，但要避免降压过快而引起反射性心动过速、交感神经紧张。此类患者首选β阻滞剂与长效钙拮抗剂。MI后应当用无内在拟交感作用的β阻滞剂，可减少再发MI和猝死，MI后也可用ACEI。CCS1临床试验证实卡托普利早期治疗急性MI(AMI)是安全和有益的，特别是对前壁梗死、心率正常或偏快者益处更大。ACEI可预防心力衰竭，减少病死率，如为无Q性MI或MI后心功能良好者可用维拉帕米或地尔硫)，有些高血压病患者合并LVH，发作心绞痛不一定有冠状动脉狭窄，是因为心肌氧供需失衡。

3.4脑血管病高血压是出血或缺血型脑卒中最危险的因素。一般认为在早期急性缺血型脑卒中，除非血压很高(如＞180/105mmHg)，应暂停用降压药，直至病情稳定，否则过度降压会明显减少脑血流量。脑梗死时用溶栓疗法24h内要监测血压，只有血压在＞180/105mmHg时，才可以用静脉注射降压药控制血压。出血型卒中血压明显升高，应紧急降压。

3.5肾脏病变已知所有CCB与ACEI都有肾脏保护作用。著名的AIPRI试验结果表明，双通道排泄的苯那普利长期应用可降低肾功能不全患者尿蛋白，延缓肾衰进程。血压应降至130/85mmHg,若蛋白尿＞1g/d的目标血压应为125/75mmHg。在肾功能不全患者首先用ACEI，特别是双通道排泄的，但应从小剂量开始，密切观察肾功能变化。若内生肌酐清除率＜30ml/min,一般不用ACEI，此外还可选用CCB，襻类利尿药和α阻滞剂。

3.6高血压合并糖尿病改善生活方式和降压药物治疗具有同样作用,须将血压控制在130/85mmHg以下。ACEI、α阻滞剂、钙拮抗剂和小剂量双氢克尿噻最适用于这种患者。虽然β阻滞剂影响周围血流，延长低血糖时间，掩盖低血糖反应症状，但糖尿病患者用双氢克尿噻加β阻滞剂治疗对减少冠心病病死率和总的心血管事件肯定有效。非胰岛素依赖型糖尿病有1/3合并有肾病，是肾病最常见病因之一。降压治疗可延缓或阻止肾功能损害进展，延长寿命。降压药的选择对有无肾病是十分重要的，有的药物本身可加速糖尿病代谢并发症的发生。ACEI、α阻滞剂和利尿剂降压治疗后，可使患者在蛋白尿出现之后存活10a由30%增至80%。ACEI是首选药物，它不仅能减慢性肾病进展，在血压正常糖尿病患者也是如此，这是近年来ACEI临床应用最大突破，若ACEI不适合应用则考虑血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。一般要将血压降至最低水平即可维持主要脏器的灌注压就可，这样可加强抗肾病的疗效。

3.7高脂血症首选减体重，限总热量、脂肪酸、胆固醇(TC)、食盐、酒，加强体育锻炼。大剂量双氢克尿噻及襻利尿剂使TC、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)一过性升高，但调节饮食可减少或消除这种副作用。小剂量双氢克尿噻无这些副作用，用双氢克尿噻能肯定减少这类患者的猝死率、总病死率及MI再发率。α阻滞剂可降低TC，增加高密度脂蛋白(HDL)。ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂及中枢交感兴奋剂对血脂起中性作用，而他汀类药对冠心病和脑卒中有初级和次级预防作用。

3.8妊娠妊娠高血压一般定义为绝对血压升高(140/90mmHg或更高)或妊娠期前或妊娠前3个月血压水平升高［收缩压升高≥25mmHg和(或)舒张压≥15mmHg］。血压＞170/110mmHg时应加以治疗，但至今有关将血压降至何种水平尚无定论。现用于紧急降低妊娠高血压的药物是硝苯地平、肼苯达嗪、拉贝洛尔。用于长期治疗妊娠高血压的药物包括β阻滞剂(阿替洛尔用于整个妊娠期，可伴有胎儿发育迟缓)、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯达嗪、硝苯地平等。一般妊娠期间避免使用的药物包括ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂。

3.9围手术期高血压可能与肾上腺功能增强有关，血压＞180/110mmHg使围手术期MI、脑卒中发生率增加，手术宜延后，降压最好使用β阻滞剂，其次可选利尿剂、交感神经抑制剂、ACEI、贴剂可乐定。手术前应补钾，以防术后缺钾，用降压药控制良好的患者应在术后立即恢复用药，如无法口服，可用静脉注射降压药，个别报道认为钙拮抗剂会使术中出血增加。

3.10高血压危象高血压危象包括急症和次急症情况，高血压急症是指那些需要立即降低血压(不必达到正常范围)，以预防或减少靶器官损伤，例如高血压脑病、颅内出血、不稳定性心绞痛、AMI、伴有肺水肿的急性心衰、夹层动脉瘤或子痫。高血压次急症是指那些期望在几个小时内降低血压的状况，例如包括Ⅲ期高血压的水平，高血压伴有视神经乳头水肿，进行性靶器官并发症和严重的围手术期高血压。缺少症状或没有新的、进行性的靶器官损伤的单纯血压升高非常罕见。许多高血压急症的治疗都是经非胃肠给药，也可以给予起效较快的口服药，选择的范围包括襻类利尿药、β阻滞剂、ACEI、α2受体阻滞剂或钙拮抗剂。

4防高血压试验(TrialofPreventingHypertension,TROPHY)研究

众所周知,美国新版高血压指南(JNC7)于2003年对高血压的分类方法提出重大修改,提出了高血压前期(prehypertension)的概念。尽管人们对于高血压前期这一名称是否恰当持有不同看法,但是在正常血压和需要降压药物治疗的高血压之间存在着一个过渡区域,却是不争的事实。许多研究显示,高血压前期是高血压的前奏,与多种其他心血管疾病危险因素相关,并且伴随着增高的心血管病病残率和死亡率。高血压前期的定义为收缩压120mmHg~139mmHg或舒张压80mmHg~89mmHg。按照这个定义,在美国,大约有7千万成人处于高血压前期。在这样一个庞大的人群中,药物治疗是否能够预防或推迟高血压的发生,从而减少日后的心血管疾病事件,TROPHY研究就是试图回答这一问题的第一项较大规模的随机临床试验。TROPHY研究纳入772例收缩压为130mmHg~139mmHg和(或)舒张压为85mmHg~89mmHg的“正常高值血压”患者,在努力改良生活方式的基础上,患者随机分别接受坎地沙坦(16mg/d)或安慰剂治疗2a,然后所有患者均接受安慰剂治疗2a。该研究不设置降压目标值,只有在患者发生高血压时才可以考虑修改用药方案。研究的主要终点是发生临床高血压,诊断标准是在总共4年的观察期间,有3次随访时的平均血压测值达到收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg;或者至少有1次随访时的平均血压测值达到收缩压≥160mmHg和(或)舒张压≥100mmHg。患者平均随访3.56a。结果显示,坎地沙坦组和安慰剂组的高血压发生率在随访2a时分别为13.6%和40.4%(P<0.001),在随访4a时分别为53.2%和63.0%(P=0.007)。整个研究期间,坎地沙坦组的高血压发病率较安慰剂组降低42%(30%~51%,P<0.001)(图1)。在不同血压水平、年龄、性别和体质指数等亚组中进行的分析一致显示,坎地沙坦组患者发生高血压的相对危险均显著低于安慰剂组。安慰剂组和坎地沙坦组患者发展成为高血压的平均时间,分别为2.2a和3.3a。两组患者的严重不良反应发生率均很低,坎地沙坦组和安慰剂组分别为3.5%和5.9%。关于高血压前期的处理,目前的指南仅仅推荐改良生活方式。TROPHY研究则显示,在这一人群中进行积极的药物治疗,有可能改变疾病的自然进程,预防或推迟高血压的发生。因此,TROPHY研究迈出了更积极地干预高血压前期的第一步，但是应该看到,这只是迈出了一小步,很多问题还没有解决。例如,推迟发生高血压的效益来自血压降低,还是因为坎地沙坦阻断了血管紧张素Ⅱ的作用?治疗高血压前期能否减少主要心血管病事件,效价比是否合理,在这些问题得到解答之前,高血压前期的处理可能仍然应该着重于积极改良生活方式,包括戒烟、减肥、限制钠盐和增加体力活动等。降压药物治疗的主要对象,目前仍然应该是确诊的高血压患者。

5CAMELOT试验亚组分析

氨氯地平和依那普利限制血栓形成事件比较试验(CAMELOT)的结果发表于2004年。试验纳入1991例舒张压<100mmHg的冠心病患者,患者被随机分入氨氯地平(10mg/d)、依那普利(20mg/d)或安慰剂治疗组。结果显示,平均治疗2年后,氨氯地平组的心血管病事件发生率显著低于安慰剂组(减少31%,P=0.003),也稍低于依那普利组(减少19%,P=0.10)。ACC2006大会公布了CAMELOT试验的几个亚组分析的结果:在同时服用他汀类药物的患者中,氨氯地平组主要心血管病事件发生率显著低于安慰剂组(减少44%,P=0.002)和依那普利组(减少26%,P=0.030);在代谢综合征患者中,氨氯地平组主要心血管病事件发生率显著低于安慰剂组(减少38%,P=0.015)和依那普利组(减少41%,P=0.008);在接受血管内超声检查的患者中,使用β受体阻滞剂显著减少了冠状动脉内粥样硬化斑块的总容量(P=0.03),β受体阻滞剂可能具有减慢冠状动脉疾病进展的效益。

6如何处理难治性高血压

国际高血压权威Kaplan教授就难治性高血压的治疗问题指出,难治性高血压的主要原因有:假性高血压和白大衣高血压。针对这一问题,他强调必须在诊所外测量血压,包括动态血压和让患者在家中自测血压;患者依从性差。其原因有多种,但是Kaplan教授强调,最主要的原因是医生,即医生没有充分地跟患者进行交流、解释、督促和随访;药物之间的相互作用;患者存在一些合并情况如吸烟或肥胖等,影响了高血压的有效控制;继发性高血压;容量负荷过重,多因为钠盐摄入过多而引起。Kaplan教授介绍了一个病例。患者为中年男性,血压持续为180/90mmHg,虽然在医师的劝说下已经戒烟,并且同时使用以下多种药物治疗:缬沙坦160mgqd,奎那普利40mgqd,美托洛尔100mgbid,拉贝洛尔100mgbid,可乐定0.4mgbid,呋塞米80mgqd。Kaplan教授指出,这些降压药物的使用很不合理。首先,血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂联用不合理,只需其中之一即可。由于转换酶抑制剂的循证医学证据相对更多,且价格较低,因此保留奎那普利。β受体阻滞剂与α受体阻滞剂、β受体阻滞剂合用也不很合理,故剔除拉贝洛尔。此外,根据他的经验,还剔除了可乐定,加用钙通道阻滞剂氨氯地平和小剂量氢氯噻嗪,患者的血压得到了有效控制。Kaplan教授认为,有些药物搭配不一定能讲出很多道理,但是临床治疗有效,“患者满意,我也满意,这就够了”。

7阿替洛尔的效益再次被否定

近年来,阿替洛尔的临床治疗效益受到质疑。在ACC2006大会上,Elliott发表了最新的汇总分析结果,显示与其他降压药物相比,阿替洛尔治疗组患者的死亡率和脑卒中发生率显著增高,从而再次否定了阿替洛尔的效益。

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