病毒药物及药学监护研究

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【提要】自病毒肺炎（简称肺炎）暴发以来，全国乃至全球的公共卫生事业均受到了严重的威胁。目前在肺炎的治疗中，仍未有特效药物，药物治疗的有效性和安全性也在不断的摸索与实践中。抗病毒药物是治疗肺炎的关键，药物的合理使用对患者病程的转归以及预后有重要的作用。本文综述了自疫情暴发以来常用的抗病毒药物，探讨了该类药物的抗病毒机制、常见的不良反应、药物相互作用以及特殊人群药学监护，以期发挥临床药师在临床合理用药方面的作用。

【关键词】病毒肺炎；抗病毒药物；药学监护

2019年12月，中国湖北武汉暴发了病毒肺炎（简称肺炎）疫情，相继蔓延至全国其他地区。截止到2020年3月5日，全国共报道超过8万病例确诊，超过3000例患者死亡。肺炎被WHO命名为COVID－19，而导致这种疾病的病毒为病毒（SARS－CoV－2）。在《病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［1］（以下简称第七版指南）中指出，SARS－CoV－2作为冠状病毒的一种，是具有包膜的正链单股RNA。疫情进展到今，暂无特异性抗病毒治疗方法，相关人员不断进行科学研究以寻求针对该病毒有效的药物。目前运用于肺炎的抗病毒药物包括正在研制的新药和已上市的有效的药物。本文将对该类药物进行梳理和总结，并对使用过程中所需的药学监护进行归纳，以达到合理用药的目的。

一、SARS－CoV－2特点

SARS－CoV－2和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS－CoV）、中东呼吸综合征（MERS）－CoV同属可感染人类的β属冠状病毒。SARS－CoV－2与SARS－CoV的序列同源性为79．5％，与MERS－CoV约为40．0％［2］。序列差异主要在ORF1a和编码S－蛋白的spike基因上，这是冠状病毒与宿主细胞作用的关键蛋白［3］，且SARS－CoV－2主要通过S－蛋白与人体血管紧张素转换酶2受体相结合，以此感染人上呼吸道上皮细胞。目前尚无针对SARS－CoV－2感染的特异性疗法，主要研究在SARS和MERS治疗经验中的药物是否有效，以及能否研发出新型抗病毒药物。第七版指南中提及了靶向SARS－CoV－2－3CL水解酶的潜在药物，如洛匹那韦；靶向SARS－CoV－2－PLP蛋白酶的潜在药物利巴韦林；老药磷酸氯喹以及IFN等。此外，还有正在进行临床研究的抗病毒药物瑞德西韦以及新提及的老药溴己新。下面将一一列举这些药物的主要抗病毒作用与临床药学监护点。

二、常见的抗病毒药物及其药学监护

1．IFN－α（1）抗病毒机制：IFN对RNA和DNA病毒均有抑制作用，属于广谱抗病毒药物，其抗病毒机制是诱导相关细胞产生抗病毒蛋白，进入抗病毒状态，阻断病毒的mRNA转录、破坏病毒核酸和蛋白质合成，起到阻断病毒入侵的作用［4］。IFN能增强自然杀伤细胞活性，增强巨噬细胞的细胞毒活性，具有免疫调节功能。根据生物信号传递途径（受体）的不同，IFN可分为2种类型，包括Ⅰ型IFN（IFN－α、IFN－β、IFN－τ和IFN－ω）和Ⅱ型IFN（IFN－γ）。感染早期，被感染的细胞可直接激活并转录Ⅰ型IFN，产生抗病毒作用［5］。（2）临床应用：第七版指南中写入的是IFN－α，建议的给药剂量为成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次雾化吸入。有文献研究了IFN－α2b喷雾剂可显著抑制SARS－CoV对Vero细胞（非洲绿猴肾脏上皮细胞中分离培养）的攻击，半数抑制浓度为11．77IU／mL，治疗指数＞849［6］。有指南提出，对于新发病毒（如SARS和MERS）感染性疾病，不建议使用注射剂型，避免IFN－α激活T淋巴细胞攻击带有病毒的肺泡细胞而发生肺功能衰竭［7］。（3）不良反应：流感样症状是IFN－α最常见的不良反应，如发热、乏力、全身肌肉酸痛等，注射初期可同时口服非甾体抗炎药缓解症状。骨髓抑制也是常见的不良反应，如中性粒细胞计数≤1×109／L，Plt计数＜50×109／L，应降低剂量，复查指标正常后可逐渐恢复剂量。若中性粒细胞计数≤0．75×109／L，Plt计数＜30×109／L，需停药［8］。此外，可导致或加重神经系统方面疾病（如抑郁、躁狂）或自身免疫性疾病（血管炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮）。其他可能引起脑卒中、心血管疾病、荨麻疹等。发生严重肝损伤（Child－PughB级和C级）应停用。（4）药物相互作用：IFN应避免与克拉屈滨、卡介苗合并使用，与齐多夫定、华法林、氯氮平、美沙拉嗪、美沙酮、利巴韦林同时使用时应注意监控。（5）特殊人群药学监护：有指南推荐儿童雾化吸入的剂量为每次2～4μg／kg（IFN－α1b），或每次20～40万IU／kg（IFN－α2b），推荐剂量不会出现发热、寒战等流感样症状。新生儿及2个月龄以下小儿慎用［7］。对于孕妇，外源性IFN－α不能穿过胎盘屏障，有指南建议妊娠期间可使用IFN－α治疗慢性粒细胞白血病［9］。对于哺乳期妇女，IFN－α是母乳内源性物质，哺乳用药“L”分级为L3级，目前无母乳喂养相关对照研究。2．利巴韦林（1）抗病毒机制：利巴韦林是一种合成核苷类广谱抗病毒药物，磷酸化的产物可竞争性抑制病毒合成酶，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑。利巴韦林并不改变病毒吸附、侵入和脱壳，也不诱导IFN的产生。有报道，针对SARS－CoV－2，利巴韦林的半数有效浓度（EC50）为109．5μmol／L，半数细胞毒性浓度＞400μmol／L，选择指数（SI）＞3．65［10］。一项针对SARS－CoV的体外试验表明，利巴韦林未能显示出良好的抗病毒活性，同时因其体外活性较低，临床建议与IFN联合使用［11］。有研究阐述了利巴韦林耐药性的原因，SARS－CoV中存在核酸纠错酶ExoN，可将利巴韦林切除，保护了病毒［12］。（2）临床应用：第七版指南中建议利巴韦林成人每次500mg，每日2～3次静脉输注，疗程不超过10d，建议与IFN联合使用或与洛匹那韦／利托那韦（LPV／r）联合使用。而在《军队支援湖北医疗队病毒感染疾病诊疗方案（试行第一版）》［13］中，则删除了利巴韦林的治疗方案。（3）不良反应：利巴韦林主要临床毒性为溶血性贫血，使用期间需监测RBC及Hb变化。有报道SARS－CoV治疗期间，36％～61％患者出现溶血性贫血，但不能排除疾病本身诱发的可能性［14］。有心脏病史的患者不应使用利巴韦林，有呼吸道疾病患者（如慢性阻塞性肺部疾病）使用利巴韦林会引起胸痛或呼吸困难。利巴韦林还可导致肝酶升高、电解质紊乱、高氨血症、胰腺炎等。一项研究显示，SARS－CoV治疗期间有超过29％的患者存在ALT升高，其中75％患者使用了利巴韦林［15］。（4）药物相互作用：利巴韦林与齐多夫定同时存在拮抗；与硫唑嘌呤、克拉屈滨联用，后者血药浓度增高；与华法林合用，降低华法林效果。（5）特殊人群药学监护：利巴韦林有较强的致畸作用，禁用于孕妇和备孕妇女（利巴韦林停药后4周亦不能完全清除）。有生育要求的男女停药后6个月内避免妊娠。儿童推荐注射剂量为10～15mg／kg，分2次给药。不推荐老年人使用。肾功能不全者肌酐清除率＜50mL／min应禁用。肝功能不全Child－PughB级或C级患者禁用。3．磷酸氯喹（1）抗病毒机制：磷酸氯喹具有直接抗病毒作用，一方面可改变内吞体的pH值，抑制病毒pH依赖性的内吞过程，另一方面可缓解自身过度免疫反应，抑制肿瘤坏死因子α和IL－6的产生和释放，减弱细胞因子风暴［16］。有研究评价了磷酸氯喹、瑞德西韦等药物对临床分离的SARS－CoV－2的抗病毒效力，磷酸氯喹SI超过了88．5，仅次于瑞德西韦［10］。（2）临床应用：第七版指南修改了磷酸氯喹给药剂量：18～65岁成人，体重超过50kg，每次500mg，每日2次，疗程7d；体重小于50kg，第1、2天每次500mg，每日2次，第3～7天每次500mg，每日1次。（3）不良反应：低剂量使用时，常见的不良反应包括头痛、头晕、消化道症状、皮肤不适等，大多反应较轻，停药后可消失。大剂量长期使用时，考虑治疗浓度范围极其狭窄，可监测血药浓度。有研究类风湿关节炎患者每天口服250mg持续2个月，血药浓度多维持在200～400ng／mL，约15％患者出现不良反应，停药后消失。血药浓度超过800ng／mL时，80％患者出现不良反应。建议全年总剂量低于75g［17］。长期使用可能产生视网膜毒性及听力损害，有心脏疾病患者禁用磷酸氯喹。建议治疗期间隔天复查血常规、电解质及心肌酶等，治疗前及治疗后第5、10天复查心电图［18］。（4）药物相互作用：磷酸氯喹通过肝药酶代谢，避免与肝药酶抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑等）以及肝药酶诱导剂（如苯妥英、利福平等）联用，必要时可进行血药浓度监测。利托那韦为细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶的强抑制剂，而磷酸氯喹为该酶的底物，不建议联用进行肺炎治疗。避免与可引起Q－T间期延长的药物联合使用（如莫西沙星）。此外，与抗酸药、环孢素、肝素、单胺氧化酶抑制剂等联合使用时均需谨慎。（5）特殊人群药学监护：磷酸氯喹可通过胎盘，目前无孕妇明确使用证据。在乳汁中有一定程度分布但量较少，必要时可选择比较低的药物剂量。患有疟疾的儿童起始剂量建议为5mg／kg，且最大剂量不超过300mg；老年人用药时应密切监测肝、肾功能，严重肾功能损害（肌酐清除率＜10mL／min）时，剂量减半。4．阿比多尔（1）抗病毒机制：阿比多尔是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，对多种病毒具有抑制作用［19］。作为一种血凝素（病毒包膜上的刺突样糖蛋白）抑制剂，通过抑制病毒在宿主细胞表面的吸附内吞、融合，将病毒拦截在宿主细胞外，从而阻止病毒在宿主细胞内的复制，对RNA病毒的作用较DNA病毒更显著［20］。同时，阿比多尔可诱导IFN产生、激活巨噬细胞及调节炎症因子水平［21］。（2）临床应用：阿比多尔用于SARS－CoV－2感染的治疗尚无充足的临床研究证据，第七版指南建议的用法为成人200mg，每日3次，疗程不超过10d。（3）不良反应：阿比多尔常见的不良反应有消化道症状、头晕，停药后好转。有报道，急性呼吸道疾病患者分别给予安慰剂和阿比多尔（200～800mg），疗程10d，不良反应的发生率无明显区别［22］。其余可致血清转氨酶升高、心动过缓。（4）药物相互作用：阿比多尔血浆蛋白结合率为89．2％～91．6％［23］，应避免与血浆蛋白结合率高的药物（如多塞平、地西泮等）联用，避免药物浓度升高，出现不良反应。阿比多尔主要通过CYP3A4酶代谢，与CYP3A4酶抑制剂或诱导剂联用可存在药物相互作用。（5）特殊人群药学监护：孕妇及哺乳期妇女安全性尚不明确。在俄罗斯可用于2岁以上儿童的流感。一项俄罗斯开展流感病毒治疗的临床试验中，儿童给予每日10mg／kg剂量，分4次给药，连续使用5d，治疗有效且无不良反应［24］。严重肾功能不全者慎用。5．瑞德西韦（1）抗病毒机制：瑞德西韦（GS－5734）是一种广谱核苷类抗病毒前药，能够抑制RNA依赖的RNA聚合酶，对多种RNA病毒（如埃博拉病毒、马尔堡病毒、MERS－CoV、SARS－CoV）具有强大的体外抗病毒活性［25］。该药物已经完成了治疗埃博拉病毒的Ⅲ期临床试验［26］。武汉病毒研究所针对SARS－CoV－2的体外试验中，瑞德西韦SI超过了129．87［10］。有报道，美国第1例SARS－CoV－2患者接受瑞德西韦治疗之后，发烧等症状消失，咳嗽减轻，病情好转［27］。（2）临床应用：瑞德西韦用于SARS－CoV－2感染的治疗尚无充足的临床研究证据。参考埃博拉病毒治疗，成人和青少年（体重≥40kg）的推荐给药方案为：第1天首次静脉输注200mg（维持30min以上），之后每天100mg维持9～13d，推荐疗程为10d。但若第10天病毒检测阳性，则可继续给药4d，剂量仍为每天100mg［28］。瑞德西韦代谢物GS－443902具有活性，半衰期长达35h以上，为避免药物蓄积，首剂给药200mg，维持剂量调整为100mg。（3）不良反应：临床前安全性试验显示，瑞德西韦对中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统的风险很低。每天瑞德西韦150mg给药7～14d的研究中，仅有几例患者表现为ALT或AST升高。在多剂量研究中显示对肾功能没有任何影响［29］。一项临床试验共入组681例埃博拉病毒患者，与瑞德西韦相关的严重不良事件仅1例，该患者出现低血压，并因心脏骤停而死亡，但不能完全排除疾病迅速恶化导致的死亡［30］。（4）药物相互作用及特殊人群药学监护：药物使用更多安全性评价以及特殊人群使用资料有待后期更多临床使用证据。6．LPV／r（1）抗病毒机制：洛匹那韦和利托那韦均为HIV的蛋白酶抑制剂，阻止Gag－Pol多聚蛋白的裂解，进而产生不成熟、没有感染性的病毒颗粒。洛匹那韦可以抑制冠状病毒的3C样蛋白酶从而发挥抗病毒效果；利托那韦可抑制细胞色素P3A酶介导的洛匹那韦代谢，从而提高洛匹那韦的浓度［31］。LPV／r抗病毒作用主要取决于洛匹那韦［32］。一项针对SARS－CoV的抗病毒研究显示，LPV／r的EC50为6μg／mL，SI为8．00～32．12［33］。另一项研究显示，LPV／r降低了SARS患者的死亡率和插管率［34］。对于肺炎治疗，有报道4例患者使用包括LPV／r在内的抗病毒治疗，3例患者肺炎相关症状明显改善，其中2例已出院，另1例第1次核酸检测为阴性［35］。（2）临床应用：第七版指南推荐LPV／r（每粒200mg／50mg）使用方法为成人每次2粒，每日2次，疗程不超过10d。（3）不良反应：腹泻、恶心和无力是LPV／r最常见的不良反应，还可导致P－R间期延长，Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞。总胆红素、TG、ALT、AST水平升高也有报道［31］。有研究显示，MERS治疗中最常见不良反应为腹泻、恶心、贫血、WBC减少和高胆红素血症，停药后基本可恢复正常［36］。（4）药物相互作用：LPV／r与西地那非、他达拉非等药物合用可导致其体内药物浓度增加，引起药物相关不良反应发生。（5）特殊人群药学监护：LPV／r口服液含有乙醇和丙二醇，儿童使用应避免过量，片剂由于缺乏足够的安全性和有效性数据，不推荐2岁以下儿童服用。孕妇及哺乳期妇女方面，目前没有足够的人体数据。LPV／r主要通过肝脏排泄，轻、中度肝功能不全患者需谨慎使用。7．溴己新（1）抗病毒机制：有研究显示，SARS－CoV－2主要依赖跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）进入细胞，因此TMPRSS2抑制剂可用于阻断SARS－CoV－2感染［37］。而早在2014年，已有研究团队筛选出溴己新为对TMPRSS2抑制作用最强的药物［38］。建议在使用磷酸氯喹抑制病毒溶酶体途径的同时，配伍TMPRSS2抑制剂溴己新阻断肺部病毒感染。而肺炎死亡患者尸体解剖肺部切面可见大量黏稠的分泌物［39］，溴己新可降低痰液黏度，促进肺部通气排痰，去除病毒残留。（2）临床应用：溴己新静脉用药：成人每天1～2次，每次4～8mg，应注意溴己新与多种碱性药物有配伍反应，临床应单独给药。口服用药：成人每次8～16mg，每天3次。（3）不良反应：严重不良反应包括皮疹、血管神经性水肿、支气管痉挛、呼吸困难、瘙痒等过敏样反应，严重者可导致过敏性休克。14岁以下儿童可能出现高热、呼吸困难、紫绀、皮肤过敏性症状、呕吐等［40］。（4）药物相互作用：溴己新与四环素类抗菌药物联合使用，可使后者的支气管分泌浓度增加，增加抗菌效果。（5）特殊人群药学监护：怀孕期间的用药安全性尚未确定，权衡利弊后慎用。儿童慎用，尤其不推荐婴幼儿使用。老年人的各项生理功能下降，注意减少用量。

三、总结

第七版指南中明确提及在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效，不建议同时应用3种及以上的抗病毒药物。目前，对于SARS－CoV－2仍无特效抗病毒药物，药物选择都来源于既往治疗SARS、MERS或其他病毒感染的经验。药物的使用是一把双刃剑，我们既希望能有效地对抗病毒，又希望能在使用过程中最大程度地减少不良反应的产生，避免出现长期或者不可逆的不良反应。因此，临床实际中应结合药物自身特点，联系临床药物治疗实践，综合患者病理生理多方面考虑，从而保证治疗药物的安全性和有效性。

作者:李洁 祝德秋 单位:上海同济大学附属同济医院药剂科