临床药师情感障碍治疗药学监护分析

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[摘要]1例老年双相情感障碍患者，服用不同情绪稳定剂后分别出现不同药物不良反应，临床药师开展对患者全程的药学监护，对药物不良反应进行分析，协助医师解决药物治疗中出现的问题，可为患者提供个体化合理用药指导，体现临床药师价值。

[关键词]丙戊酸；血小板降低；碳酸锂；双手震颤；药学监护

双相情感障碍抑郁发作是临床常见的精神障碍性疾病之一，其药物治疗包括心境稳定剂，如丙戊酸盐、锂盐、卡马西平、拉莫三嗪；非典型抗精神病药，如阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮；典型抗精神病药，如乳酸氟哌啶醇、劳拉西泮；治疗双相情感障碍可联合用药，如急性躁狂，抗精神病药物加锂或某种抗惊厥剂优于单一疗法；维持治疗时，喹硫平加锂或丙戊酸盐优于单药疗法[1]。笔者从1例双相情感障碍老年患者的药学监护和干预入手，以临床药物治疗学为基础，结合患者病情，协助医师制定个体化的治疗方案，并持续监测患者症状，提供全面的药学监护。

1病史摘要及治疗过程

男，69岁，2002年无明显诱因出现胡言，脾气大，乱跑，砸东西，烧床单，捡垃圾。本次复发3月，出现间歇性话多，吹牛，夜眠不佳。既往2013年头颅外伤史。2013年12月诊断“躁狂症不伴有精神病性症状”，给予“丙戊酸镁缓释片，喹硫平”等药物，出院后服药依从性差。2018年8月2日入院治疗。初步诊断:双相情感障碍，目前为不伴有精神病性症状的躁狂发作。给予氟哌啶醇3mg，po，bid，抗精神病治疗。实验室检查：血小板计数（PLT）73×109/L。入院第5天，患者接触尚可，问答基本切题，情感反应高涨，意志活动增强，夜眠不佳，自知力不全。因患者四肢略僵硬，肌张力略高，考虑氟哌啶醇注射液引起了锥体外系反应，故暂停氟哌啶醇，给予喹硫平治疗精神症状，丙戊酸镁缓释片（湖南湘中制药有限公司，批号：180418）/250mg，po，bid，稳定情绪。8月29日实验室检查：血小板计数（PLT）57×109/L。考虑丙戊酸镁缓释片引起的血小板降低，即停，给予碳酸锂缓释片（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20171006）/0.3g，po，bid稳定情绪，并给予利血生20mg，po，bid对症治疗。9月10日患者病情出现反复，双手震颤，肌张力略增高，暂予以喹硫平减量，查血锂浓度为0.3mmol/L（参考范围：0.30～1.40mmol/L），调整碳酸锂缓释片剂量为0.6g，po，bid，并复查血常规：血小板计数（PLT）106×109/L，继观。9月12日，临床药师结合患者症状，考虑双手震颤症状为碳酸锂引起的药物不良反应，建议医生维持喹硫平剂量不变，停用碳酸锂缓释片。9月17日患者双手震颤症状缓解，为治疗双相情感障碍，给予丙戊酸钠（湖南湘中制药有限公司，批号：180422）/0.2g，po，bid。血常规：PLT118×109•L-1（参考范围100～300×109/L）；复查血锂浓度为0。9月28日复查血常规：PLT106×109/L。患者换药阶段病情不稳，脾气大，情绪激动，偶有哭泣，考虑喹硫平疗效不佳，故奥氮平替换喹硫平，密切观察。10月8日调整丙戊酸钠剂量为0.4g，po，bid。4d后复查血常规：PLT79×109/L，患者丙戊酸盐引起血小板降低的不良反应再次出现，临床药师查阅相关文献，并与医生讨论后，于10月19日降低丙戊酸钠剂量为0.2g，po，bid，联合碳酸锂缓释片0.3g，po，qd。继观。10月26日复查血常规：PLT103×109/L。患者无不适主诉。11月2日患者精神症状好转，无其他不适症状，准予出院。

2病例分析及药学监护

2.1药品不良反应分析。患者入院体格检查脊柱、四肢活动自如，肌力正常，用药第5天出现四肢略僵硬，肌张力略高，氟哌啶醇注射液是唯一治疗药物，并且氟哌啶醇注射液说明书中锥体外系反应为其常见不良反应，临床药师及医师一致同意停用氟哌啶醇，选用较少引起锥体外系反应的喹硫平控制精神症状，丙戊酸镁缓释片稳定情绪。8月31日患者血小板计数低于正常值，当日治疗药物富马酸喹硫平片和苯海索片的药品说明书及相关文献均未提及有引起血小板减少的不良反应，而丙戊酸镁缓释片说明书中注明血液系统不良反应，多为血小板减少。依照《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍的因果评价方法，判定丙戊酸镁缓释片与该患者血小板低于正常值关联性为很可能。临床药师建议停用丙戊酸镁缓释片，换用碳酸锂缓释片稳定情绪，医师采纳，按照碳酸锂缓释片说明书，常规给药5～7日达稳态浓度，对症治疗至9月10日，患者情绪高涨，表情喜悦，情感反应尚协调。同日查房时发现患者双手震颤，肌张力略增高，医师考虑患者出现锥体外系反应，降低喹硫平剂量。当日检测血锂浓度为0.3mmol/L，（同日测得患者血小板计数恢复正常值，证实了丙戊酸镁缓释片引起的血小板降低），患者病情又出现反复，故加大碳酸锂缓释片稳定情绪。9月12日，临床药师结合患者体征及病程，查阅喹硫平及碳酸锂缓释片说明书及相关文献，二者均有可能引起双手震颤，喹硫平锥体外系反应少见，碳酸锂缓释片神经系统不良反应有双手细震颤、萎靡、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进等。依照《药品不良反应报告和监测工作手册》相关章节介绍的因果评价方法，判定喹硫平与碳酸锂缓释片与该患者双手震颤关联性均为可能。2.2药学监护。根据患者病史病程及辅助检查，考虑患者双手震颤症状出现于服用碳酸锂缓释片一周后，此前服用喹硫平已近一月，9月10日患者血锂浓度也达到了治疗窗，降低喹硫平剂量，加大碳酸锂缓释片剂量并非该患者现阶段最优治疗方案，建议略降低喹硫平剂量，同时停用碳酸锂缓释片，医师采纳。9月17日，患者夜眠尚可，病情不稳，脾气大。测得血锂浓度为0，双手颤抖症状消失（证实碳酸锂缓释片引起的双手颤抖症状）。患者精神症状仍需要情绪稳定剂，给予丙戊酸钠。于9月25日将丙戊酸钠加量。9月27日患者病情不稳，脾气大，情绪激动，偶有哭泣，考虑喹硫平疗效不佳，换用奥氮平控制精神症状。10月8日患者病情不稳，脾气大，情绪激动。查血常规：血小板计数低于正常值，丙戊酸盐不良反应再次出现，故将丙戊酸钠减量，继观。临床药师查阅药品说明书及相关文献。联合用药：当疾病主要负担为躁狂时，合理选择是联合使用两种抗躁狂药物（如锂盐、丙戊酸盐、多巴胺抑制剂、多巴胺部动剂）（Ⅳ）。长期治疗：有说服力的证据显示只有拉莫三嗪、锂盐及喹硫平可预防抑郁复发[2]。中国双相障碍防治指南（第二版）对躁狂发作急性期的药物治疗推荐建议，首选单用（A）级推荐有：锂盐、丙戊酸盐，奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、MECT；合用（A）级推荐有:（在锂盐/丙戊酸盐基础上）：奥氮平、利培酮、喹硫平。阿立哌唑；或锂盐+丙戊酸盐、抗精神病药+MECT[3]。结合患者病情及文献查阅结果，临床药师提出优化治疗方案，方案①初始：拉莫三嗪12.5mg/d递增；方案②丙戊酸钠联合碳酸锂：初始剂量为丙戊酸钠0.2g/d联合碳酸锂0.25g/d。医师采纳方案②，于10月19日在0.2g/d丙戊酸钠的基础上，联合0.3g/d碳酸锂缓释片，同日复查血小板计数已恢复正常，考虑患者服用低剂量丙戊酸盐，其血小板计数可维持正常值。联合用药至10月28日，患者思维略贫乏，情感反应尚协调。考虑患者精神症状明显缓解，为防止再次出现血小板降低，故将丙戊酸钠剂量降低为0.1g，po，bid。11月2日患者情感反应协调，复查肝肾功、血常规均无异常后出院。临床药师给予患者出院用药教育单，嘱其坚持服药，避免精神刺激，禁饮酒。12月5日患者来院复查，情感反应协调，情绪尚稳，血常规无异常，维持原治疗方案，嘱其坚持服药。

3讨论

丙戊酸镁缓释片作为情绪稳定剂，在双相情感障碍躁狂发作治疗中，能够有效抑制精神性γ-氨基丁酸氨基转移酶，并促使全脑或脑神经末梢γ-氨基丁酸氨基转移酶升高，具有明显的抗躁狂作用[4]。同时，该药物生物活性较高，可快速交换至细胞外液，促使脑脊液的浓度与游离血浆浓度接近，具有起效快的优势[5]。丙戊酸镁缓释片还具有抗癫痫等的作用，能够让患者的中枢神经趋向平稳。而丙戊酸钠可提高神经中枢γ-氨基丁酸含量和传递功能，抑制转氨酶活性，改善情绪异常紊乱症状，用于双相情感障碍的治疗具有良好疗效[6]。同时，其还具有调节蛋白激酶C作用和神经传导功能，抑制躁狂发作等多种作用，不仅对于缓解症状有重要意义，还可以提高患者临床治疗依从性[7]。丙戊酸盐治疗可使双相情感障碍急性躁狂发作患者的《Young躁狂评级量表》评分降低54%，而安慰剂组患者的此评分仅降低5%。研究显示，使用目标血药浓度为150μg/mL的丙戊酸盐治疗急性躁狂发作的有效率为48%，锂盐治疗组为49%，而安慰剂组为25%。丙戊酸盐口服安全、耐受性好。在一项双盲、安慰剂对照研究中，使用丙戊酸盐治疗的Ⅰ型双相情感障碍和酒精依赖患者因不良反应而停用药物的比例为1/15[8]。碳酸锂属于心境稳定剂，能对脑神经去甲肾上腺素的释放进行有效的抑制，有助于再摄取，还能够对患者的攻击行为进行控制，防止出现不良事件，但是碳酸锂具有镇静作用不足等缺点，因此推荐其与其他药物联用[9]，长期应用可能引起甲状腺功能减退、肾功能不全、胃肠道及神经系统的不良反应，且治疗过程中需密切观察血锂浓度，防止锂中毒[10]。目前锂盐用于双相情感障碍治疗的潜在机制研究表明，锂盐在细胞内和分子水平调节作为靶标的神经传递的第二信使系统，通过对腺苷酸环化酶、磷酸-肌醇磷脂通路以及蛋白激酶C的影响可能有助于抑制过度兴奋性的神经传递；可降低多巴胺和谷氨酸神经递质的兴奋性，增加抑制性氨基丁酸传递，参与可以减少狂躁和抑郁发生的氧化应激反应[11]。另外，锂盐对神经保护的作用也是治疗机制的关键，锂盐可能通过抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3），上调神经营养因子（BDNF）的表达影响细胞的信号转导和细胞凋亡等，增加了保护性蛋白质（如脑源性神经营养因子）和2型淋巴瘤B-细胞，并通过对GSK-3的抑制，减少患者认知功能的衰退[12]。关于碳酸锂联合丙戊酸镁缓释片对双相情感障碍躁狂急性发作的治疗研究，有效率均在95%以上[13-14]。碳酸锂联合丙戊酸钠治疗的效果及安全性研究结果显示，对照组总有效率84%，观察组总有效率94.7%，明显高于对照组；对照组的不良反应发生率为76.0%，观察组为29.3%，明显低于对照组。提示碳酸锂与丙戊酸钠联合治疗双相情感障碍躁狂发作，相较于单用碳酸锂治疗，可较好地改善临床症状，显著提高临床疗效，明显降低不良反应发生率[15]。

4小结

老年患者口服丙戊酸盐剂量同成人，但建议采用每日最小剂量。而老年患者服用碳酸锂，应按情况酌情用量，从小剂量开始，缓慢增加剂量。使用这两种药物前应密切关注不良反应的出现。临床药师在用药前虽然尽可能详细了解患者既往用药史、药物过敏史，但是精神疾病患者往往对于自身状况关注度不够，因此，临床药师在整个用药过程中必须严密监测患者血常规、肝肾功、精神症状等，对于患者用药前后的表现予以高度关注，一旦出现异常，及时评估并给予治疗方案的优化，积极与医护及患者沟通，为患者提供全程药学监护，减少或避免药品不良反应发生的风险，保证临床用药安全有效。

作者:杨茜 单位:兰州市第三人民医院药械科