儿童药学监护论文

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［摘要］目的:通过参与儿童X连锁慢性肉芽肿(X-CGD)的治疗过程，探讨儿科临床药师深入临床的价值。方法:临床药师参与1例X-CGD患儿的治疗过程，从药物代谢动力学、药物相互作用及药物不良反应等方面优化给药方案，开展药学监护，实施个体化给药。结果:临床药师在X-CGD患儿治疗药物的选择、给药时间调整、不良反应的监测等方面起到了积极的作用。结论:临床药师深入临床，将药学理论知识与临床实践相结合，最大限度地发挥了药物的治疗作用，减少药物不良反应的产生，在医疗团队中实现自己的价值。

［关键词］临床药师;X连锁慢性肉芽肿;药学监护

慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease，CGD)是一种少见的原发性免疫缺陷病，是由于编码吞噬细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)过氧化物酶复合物各组分的基因缺陷引起，致使吞噬细胞杀菌能力减弱或丧失，导致反复感染，以及过度炎症反应形成肉芽肿［1］。X连锁隐形遗传方式(X-linkedrecessive，XLR)最常见，占所有患者的65%，由编码pg91phox蛋白的CYBB基因突变引起［2］。本文报道临床药师参与1例洋葱伯克霍尔德菌合并结核感染的X连锁慢性肉芽肿(X-CGD)患儿全过程的药物治疗并进行药学监护，在治疗中对抗感染药物品种以及给药时机的选择、药物相互作用、不良反应的判断等方面进行分析和干预，取得一定的效果。

1病例资料

患儿男，1岁10个月，体质量12.5kg。主诉:发热伴咳嗽8d。家族史:有一哥哥于10月龄因败血症死亡。既往史:新生儿肺炎，6个月时患肛周脓肿，1岁1个月患EB病毒感染，1岁8个月患粟粒性肺结核，1岁9个月患手足口病。入院查体:左侧腋窝可触及肿大淋巴结，腹部稍膨隆。实验室检查:WBC19.52×109/L，N69.1%，L24.2%，CRP119mg/L，血沉52mm/h。CT示双肺多发结节，结合临床病史考虑结核灶，两肺上叶炎症，左侧腋窝多发肿大淋巴结伴钙化灶。入院诊断:支气管肺炎;粟粒性肺结核。

2临床诊疗过程和药学监护

2.1临床诊疗过程患儿入院后给予异烟肼0.125g、利福平0.125g、吡嗪酰胺0.25g，po，qd抗结核治疗;美罗培南0.25g静脉滴注，q8h，抗感染;地塞米松3.5mg静脉滴注，qd，抗炎治疗。治疗1周后，患儿持续高热，结合患儿临床症状及实验室检查，加用阿米卡星0.1g，q12h静脉滴注，利奈唑胺125mg，q8h静脉滴注抗结核治疗。同时结合患者CT表现，不能排除真菌感染，选用伏立康唑50mg，q12h，口服抗真菌治疗，患儿体温仍高至39℃。骨髓培养:洋葱伯克霍尔德菌。根据药敏试验结果加用左氧氟沙星0.2g，bid，继续口服治疗2周，患儿仍有高热。脑脊液多次培养:洋葱伯克霍尔德菌。停用左氧氟沙星换用环丙沙星0.1g，qd，静脉滴注治疗。治疗期间患儿仍有间断发热，结合脑脊液生化结果及药敏试验，调整用药，停用环丙沙星，换用头孢他啶0.85g，q8h静脉滴注，联合复方磺胺甲唑0.7g，bid，口服治疗，患儿体温逐渐恢复正常。基因检测:CYBB编码基因突变，经家系验证分析，受检人母亲该位点杂合变异。出院诊断:慢性肉芽肿;重症肺炎;粟粒性肺结核;败血症;中枢神经系统感染(细菌性、结核性);鹅口疮。出院继续治疗:异烟肼0.125g、利福平0.125g、吡嗪酰胺0.25g，qd，左氧氟沙星0.2g，bid，复方磺胺甲唑0.175g，bid，氟康唑50mg，qd，po。药师参与整个治疗过程，针对耐药结核分枝杆菌、洋葱伯克霍尔德菌，结合药敏试验结果，查阅相关文献指南，从药物代谢动力学、药物相互作用、不良反应等方面，经与临床医师反复沟通讨论，调整给药方案，给予药学监护，密切监测患儿脑脊液生化、肝肾功能、听力功能及血常规，协助医师正确合理地选择了抗菌药物。治疗70d，患儿体温控制平稳，实验室指标逐渐恢复正常值，好转出院。药师对患儿家属进行出院用药教育及定期电话随访，患儿一般情况好，无发热，用药依从性良好。2.2药学监护2.2.1治疗药物的选择患儿此次入院前2个月因“咳嗽12d，发热9d”入院，诊断为粟粒性肺结核，出院带药:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素。此次又因“发热伴咳嗽8d”入院，不能排除结核感染未能控制，临床药师进行药学问诊，患儿家属由于链霉素的耳毒性，出院后自行停用链霉素。考虑到药物暴露后可能产生药物耐药，链霉素的耐药率高［3］，根据耐药结核病化学治疗药物五步选药法，换用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、阿米卡星、左氧氟沙星、利奈唑胺抗结核治疗。患儿多次脑脊液培养:洋葱伯克霍尔德菌。脑脊液生化:葡萄糖0.31mmol/L(正常值2.8～4.5mmol/L)，蛋白3.94g/L(正常值0.15～0.45g/L)，有核细胞数193×106/L(正常值＜30×106/L)。伯克霍尔德菌属广泛存在于自然界的土壤、水、植物、动物体内，也常存在于医院环境中，最适宜生长温度为30～37℃。洋葱伯克霍尔德菌为院内感染的病原菌，是一组革兰阴性非发酵菌，主要引起菌血症、尿路感染、化脓性关节炎、脑膜炎和呼吸道感染，还可引起遗传性囊性纤维化和慢性肉芽肿患者的感染［4］。英国CGD诊疗指南推荐使用环丙沙星治疗［5］。赵顺英等［1］研究结果显示，洋葱伯克霍尔德菌对复方磺胺甲唑敏感，对碳青霉烯类耐药。药敏试验结果提示，洋葱伯克霍尔德菌对头孢他啶、美罗培南、复方磺胺甲唑、左氧氟沙星均敏感。考虑患儿存在中枢神经系统感染，而环丙沙星脑脊液浓度通常小于血清峰浓度的10%，且之前在使用左氧氟沙星、美罗培南的过程中，临床症状未能有效控制，因此选用头孢他啶联合复方磺胺甲唑抗感染治疗。患儿长期使用广谱抗生素，易致深部真菌感染，慢性肉芽肿最易合并侵袭性曲霉菌感染，其中烟曲霉菌感染占首位［1］，根据抗真菌药物抗菌谱，结合我院抗真菌药物品种以及患儿家庭经济因素，临床药师建议使用伏立康唑或两性霉素B抗真菌治疗。2.2.2药物相互作用患儿在治疗过程中联合给予多种抗感染药物治疗，故临床药师对药物相互作用进行分析。伏立康唑通过CYP450代谢，而利福平为CYP450诱导剂，两者合用，伏立康唑Cmax及AUC分别降低93%、96%，临床药师考虑上述药物相互作用，建议不联合使用利福平与伏立康唑。因此在使用利福平期间，换用两性霉素B抗真菌治疗。此外，利福平与复方磺胺甲唑联用时，利福平明显增加TMP的清除，因此可适量增加复方磺胺甲唑的剂量。该患儿复方磺胺甲唑使用剂量为0.7g，bid，po。两性霉素B在碱化尿液时可增强排泄，防止或减少肾小管酸中毒的可能。而环丙沙星在碱性尿液时，导致结晶尿和肾毒性，因此临床药师建议:环丙沙星滴注时间为早上8:00、凌晨1:00，滴注时间＞1h。两性霉素B为中午12:00，滴注时间＞6h。2.2.3不良反应的监测患儿诊断为慢性肉芽肿，此次为结核分枝杆菌合并洋葱伯克霍尔德菌感染。在抗结核治疗过程中，可能会出现各种不同程度的不良反应，其中以肝损伤最为多见［6］。患儿在治疗中查血生化示天门冬氨酸氨基转移酶24U/L、丙氨酸氨基转移酶28U/L、碱性磷酸酶147U/L，未出现肝功能损害。除此之外，该患儿先后使用链霉素、阿米卡星抗结核治疗，两性霉素B抗真菌治疗。由于氨基糖苷类抗生素均可引起可逆或不可逆的前庭、耳蜗及肾脏的毒性损害，两性霉素B可造成不同程度的肾功能损伤，因此治疗过程中，临床药师密切监测患儿听力及肾功能［7］。患儿病程中听力诱发电位(治疗第14天)检测示:左侧听力未通过，右侧勉强通过。患儿通过行为听力测试。但考虑治疗需要，与家属签订知情同意书后，继续给予原药物治疗方案。肾功能提示:尿素3.21mmol/L，尿酸390μmol/L，肌酐14μmol/L，胱抑素-C0.98mg/L，未出现药物性肾损害。利奈唑胺常见不良反应包括恶心、呕吐等胃肠道症状及失眠、头晕、药物热、皮疹等。严重不良反应包括血液学异常、神经病变等。近年来关于利奈唑胺对于血小板减少的报道及研究较多，但因对于血小板减少症的定义及患者入选排除标准的不同，文献报道的血小板减少的发生率不同［8］。该患儿使用利奈唑胺抗结核治疗，临床药师给予密切监测，血小板计数均在正常值范围内。

3讨论

慢性肉芽肿患儿由于存在免疫缺陷，往往会出现反复危及生命的感染。最常见的感染为肺炎、皮肤脓肿、肝脓肿、骨髓炎和败血症等。易感病原体为曲霉菌、洋葱伯克霍尔德菌、黏质沙雷菌、奴卡菌金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌。肺部感染病原菌主要为曲霉菌，脓肿主要为金黄色葡萄球菌，骨髓炎主要为黏质沙雷菌，败血症主要为沙门菌。洋葱伯克霍尔德菌是第二位引起肺炎和败血症的病原［9］。临床药师在参与本例慢性肉芽肿患儿的治疗过程中，通过以下几个方面对患儿进行监护:(1)慢性肉芽肿患儿自身抵抗力低下，有反复感染入院史，临床药师进行药学问诊，对患儿既往用药史进行重新调整，评估患儿的用药依从性。(2)对于临床上不明原因反复感染，高度怀疑免疫缺陷的患儿，应重复病原学检查，明确病原菌，参照药敏试验结果，结合药物体内分布特点，予以针对性治疗。(3)使用多种药物治疗期间，临床药师应从药代动力学角度考虑药物相互作用，确保达到有效的治疗浓度。(4)密切关注用药期间的不良反应，主要包括肝、肾、听力、造血功能的监测。(5)慢性肉芽肿患儿出院后应序贯治疗以及口服药物预防感染，因此临床药师应给予必要的用药教育及定期电话随访，提高患儿用药依从性，在一定程度上降低患儿再次入院的概率。虽然CGD是相对少见疾病，平均年发病率为1/200000活产儿，但我国每年有2500万例活产新生儿，这意味着我国每年至少有100例新发CGD患儿［10］。CGD在幼年起病，常以反复发作的致命性细菌、真菌或结核感染为突出表现。临床药师应掌握相关药物的药学特点，以及疾病相关的药物治疗指南、文献资料、患儿病史等情况，深入临床，建立临床思维，配合医师优化给药方案，使得选择的治疗药物到达病灶，发挥有效的治疗效果。从药物相互作用方面考虑，使药物能达到有效治疗浓度，同时避免不良反应的发生，降低医疗成本，在治疗团队中，充分体现临床药师的价值。

作者:石雅丽 季兴 单位:南京医科大学附属儿童医院