临床药学实验室服务内容与实践

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1治疗药物浓度监测

我院药剂科临床药学室治疗药物浓度监测实验室，可常规开展免疫抑制药、地高辛、甲氨蝶呤等药物的血药浓度监测，过去仅仅向临床报告检测数据，由医生自己完成用药合理性分析，进行药物剂量的调整，药师没有对数据进行专业分析，报告单未真正体现临床药师的专业服务，自从临床药师进入临床以后，以药物个体化治疗为目的，以临床药师为主体，我院临床药师针对不同的检测药物探索性地开展了新的工作模式。

1．1免疫抑制药患者手册

设计了《治疗药物监测（TDM）移植患者手册》，便于患者随身携带，帮助医生、药师及患者本人对用药过程进行用药监护，包括以下内容。1．1．1首页患者基本信息、诊断、移植手术名称、移植时间、随访医生、随访药师、联系电话等。1．1．2正文设计成表格的形式，按门诊日期或住院日期记录，记录内容包括体质量、血压、心率、24h尿量、体温、血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、血糖、药物浓度；使用药物表格包括药物剂量、服药时间、正在服用的其他药物等。1．1．3末页将患者的用药剂量变化、药物浓度监测结果变化按照月份做成坐标图的模式，横坐标是时间（月），纵坐标是药物的剂量（mg•d－1），由临床药师教育或帮助患者绘制变化曲线，便于观察患者用药剂量及监测结果的变化。1．1．4附页包括免疫抑制剂浓度参考范围及免疫抑制剂使用中的注意事项等内容。1．1．5应用实例某29岁女性患者，因慢性粒细胞白血病，在我院行骨髓移植术后1年，平日按50mg•d－1口服环孢素胶囊，血药浓度长期维持在150～250ng•mL－1，近日连续两次在我院查环孢素浓度超过400ng•mL－1，药师查看该患者随身携带的《治疗药物监测（TDM）移植患者手册》，发现患者近期在当地医院因肺炎、肺部真菌感染，使用了伊曲康唑，因伊曲康唑可通过抑制P－糖蛋白和肝脏P450CYP3A4酶的活性，从而影响环孢素的首过效应及代谢，提高其口服生物利用度并降低其清除率，故Olkkola等［1］认为，合用伊曲康唑时环孢素的剂量应减少50％，于是建议医生将环孢素日剂量减半，3d后，环孢素血药浓度降至200ng•mL－1，重新进入正常浓度范围。并且该药物调整、血药浓度波动过程被记录在手册中作为今后用药参考。

1．2地高辛

根据此类患者的病情特点，设计了地高辛血药浓度监测申请表、地高辛血药浓度分析报告，便于临床药师采集所有影响地高辛使用的患者信息，在分析报告中帮助医生判断地高辛中毒或剂量不足，并给出用药建议。1．2．1申请表内容患者姓名、性别、年龄、身高、体质量等基本信息；现病史、诊断、并发症、心电图改变、送检目的（怀疑中毒、疗效不佳等）、合并用药及用法用量（包括可增加药物浓度的药物如胺碘酮等，可降低药物浓度的药物如对氨水杨酸等）、所有易导致地高辛中毒的危险因素（高龄、女性、低体质量、肝肾功能减退等），另外包括服用地高辛起始时间、剂量、采血时间、申请人等。1．2．2分析报告包括五部分内容患者基本信息、地高辛正常值范围、检测结果、临床药师分析报告、临床药师用药建议；其中，临床药师分析报告包括4个方面内容：（1）判断血药浓度是否在正常值范围；（2）分析患者存在哪些疑似洋地黄中毒的临床表现；（3）分析该患者存在的致洋地黄中毒的危险因素；（4）分析该患者合并用药的影响；（5）给出综合分析判断结论。临床药师用药建议部分包括：对停药、维持还是增加用药的建议；对用药具体剂量的建议；对用药监护的建议（包括临床观察指标、复查血药浓度建议等）。1．2．3临床实例49岁女性患者，因活动后气促乏力14年，浮肿少尿2d入院，诊断为风湿性心脏病联合瓣膜病、性功能Ⅳ级、房颤，同时合并有慢性肾功能不全、下肢深静脉血栓形成，长期服用地高辛0．125mg•d－1。心电图示新发室早二联律，ST－T段改变，用药后合并有乏力、食欲减退，查地高辛浓度1．86ng•mL－1。临床药师分析报告认为：（1）地高辛浓度为正常高值；（2）有新发室早二联律，ST－T段改变，用药后合并有乏力、食欲减退等症状符合洋地黄中毒的临床表现；（3）患者尚存在：女性、低体质量、肾功能不全等中毒危险因素；（4）因上述临床表现均为服药后新发症状，且无其他疾病可以解释以上新发症状，同时患者存在多项危险因素，故提示为洋地黄中毒可能。建议暂停地高辛，继续观察临床表现，3d后复查血药浓度，根据检测结果重新评估地高辛使用剂量。3d后，患者地高辛浓度为0．8ng•mL－1，以上洋地黄中毒症状均有改善。

1．3甲氨蝶呤

在我院主要对小儿血液病患者化疗后在不同时间点进行甲氨蝶呤浓度检测，以帮助医生计算每间隔6h使用四氢叶酸钙解毒的剂量，虽然针对该药的分析报告相对简单，但因为多数患者需要每6h检测一次浓度，因此及时将结果反馈给医生是十分重要的，药师可使用电话和医院内部网络及时回报结果，并为血液专科医生提供诸如“柏林－法兰克福－明斯特协作组86方案”等治疗监测方案作为参考［2］。

2药物基因组学指导个体化用药

药物基因组学从基因水平给出了遗传因素（基因变异）与药物效应之间的关系。目前，患者对许多药物的反应性（包括药效反应与药物不良反应）与其基因亚型之间关系已被揭示，这种关系能辅助临床人员通过预先检测患者基因类型，帮助医生为患者选择疗效最佳、剂量最佳的药物，即通过对患者的药物相关基因检测，开出“基因合适”的药方，即“基因处方”。这种最恰当的药方，可使患者获得最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的［3］。目前，我院临床药学室运用基因测序技术和药物基因组学知识，面向临床十几个科室针对血栓栓塞、癫痫、高血压、高血脂、肿瘤等多种疾病的药物治疗为临床开展个体化用药提供服务，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。目前已检测开展的项目分为抗肿瘤药物组和非抗肿瘤药物组。

2．1非抗肿瘤药物基因检测项目2．1．1基因检测项目列表见表1。2．1．2临床实例2位因房颤需初次使用华法林抗凝的男性患者，年龄均为62岁，身高、体质量相似，但对影响华法林初始剂量的相关基因VKORC1和CYP2C9进行检测，发现张某VKORC1－1639GG型、CYP2C9＊1／＊1，王某VKORC1－1639AG型、CYP2C9＊1／＊3型。国际华法林药物基因组协会（IWPC）依据相关文献［4］，在其网站上公布了计算华法林剂量的药理学公式（www．warfarindosing．org），依照公式，计算张某的初始剂量为5．7mg•d－1，王某的初始剂量为3．8mg•d－1，两人剂量差别显著，医生根据建议剂量用药，两人均很快实现了抗凝国际标准化比值（INR）达到2～3的控制目标。

2．2抗肿瘤药物基因检测项目

2．2．1基因检测项目列表见表2。2．2．2临床实例某48岁男性患者，因患非小细胞肺癌拟选择抗肿瘤靶向药物。根据文献［5］报道，EGFR突变可预测吉非替尼一线用药疗效；KRAS基因突变与西妥昔单抗疗效相关，西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善总体生存率［6］；BRAF基因突变与西妥昔单抗疗效相关，野生型个体较突变型个体显著改善总体生存率［7］。基因测序实验室对其BRAF、EGFR、K－ras基因多态性分别作了检测，结果该患者EGFR基因均未突变，BRAF、K－ras基因均为野生型，说明该患者使用西妥昔单抗疗效好，使用吉非替尼疗效欠佳，临床药师推荐选用西妥昔单抗，而不是选用吉非替尼作为首选靶向治疗药物。

3讨论

目前在国内，许多大型医院都具备治疗药物浓度监测仪器及药物基因组实验室，我院临床药师在开展临床药学服务的工作中，很好地借助临床药学实验室的仪器检测平台，从血药浓度监测及药物基因组分析报告等工作入手，结合临床需要，帮助医生制定个体化给药方案，在药物选择、药物剂量调整，避免药物不良反应的发生等方面进行了实践性探索，保障了临床安全、有效、经济地使用药物，为临床提供了特色化的药学服务，体现了临床药师的工作价值。

作者：韩勇陈东生张玉工作单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院