白血病真菌感染患者药学监护

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血液系统恶性肿瘤的发病率正在逐年上升，随着血液病大剂量化疗等治疗手段的普遍应用，许多血液病的疗效得到明显提高。由于疾病本身导致体内白细胞的质和量发生变化，以及大剂量化疗引起的粒细胞缺乏，常常继发侵袭性真菌感染，成为此类患者病情加重甚至死亡的主要原因之一[1]。及时判断危险因素，结合患者病情合理选用抗真菌药物治疗，对于延长患者的生存期至关重要。本文通过对1例白血病合并侵袭性肺部真菌感染患者的药学监护，从抗真菌治疗方案制订、化疗方案和抗真菌药物不良反应监护等方面入手，探讨临床药师在血液系统恶性肿瘤患者的药学监护切入点。

1病例概况

患者，男，48岁，因确诊急性淋巴细胞白血病2个月于2011年8月21日入院化疗。患者3个月前无明显诱因出现头晕、乏力、高热，诊断为：急性淋巴细胞白血病（B细胞型）。2011年6月5日开始予VILP方案诱导化疗，化疗过程中出现骨髓抑制、肺部真菌感染、肺炎克雷伯氏菌败血症等，患者严重中性粒细胞减少持续1月余，予粒细胞集落刺激因子升白细胞，加用伏立康唑、美罗培南、替考拉宁控制感染，上述并发症好转。2011年7月18日开始予Hyper-CVAD-B方案化疗，辅以护心、护肝、护胃、止吐等支持治疗。出院后因咳嗽、咳痰，予伏立康唑抗菌治疗效果不佳，更换为两性霉素B注射剂抗真菌治疗，8月13日复查CT示：双下肺感染病灶加重，双侧胸腔积液增多。改两性霉素B注射剂为卡泊芬净抗真菌处理，患者症状改善。8月22日骨髓细胞学检查回报：骨髓增生活跃（+），原幼稚淋巴细胞占57%。入院体格检查示：T36.0℃，P78次•min-1，R18次•min-1，BP122/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）。双肺呼吸音粗，未及明显啰音。心音有力。腹软，肝、脾扪及欠满意。双下肢无浮肿。血常规示：PLT207×109•L-1，HGB93g•L-1，RBC3.31×1012•L-1，Neu1.22×109•L-1，WBC2.12×109•L-1。血生化：ALT20IU•L-1，AST20IU•L-1，Cr95μmol•L-1，BUN4.8mmol•L-1。C反应蛋白1.1mg•L-1。入院诊断为：1）急性淋巴细胞性白血病（B细胞型）；2）侵袭性肺部真菌感染。

2主要治疗经过和药学监护

患者于8月23日行Hyper-CVAD-A方案（环磷酰胺1.0g第1~3天，长春地辛4mg第1、8天，吡柔比星70mg第4天，地塞米松40mg第1~4天,第8~11天）化疗。8月25日肺部CT示：右肺上叶尖段及下叶炎症；右肺下叶背段、左肺上叶舌段炎症基本同前；左肺下叶炎症范围较前扩大；心包积液较前明显增多；双侧胸腔少量积液基本同前。8月26日给予米卡芬净150mg联合两性霉素B从第1天10mg，第2天25mg至第3天50mg维持治疗。9月5日血常规示：WBC0.62×109•L-1，Neu0.04×109•L-1，HGB81g•L-1，PLT46×109•L-1；肝肾功能：ALT121IU•L-1，Cr155μmol•L-1，BUN10.1mmol•L-1，K+2.86mmol•L-1。给予升白、补钾、护肝等对症治疗。9月6日复查肺部CT回报：双肺炎症较前明显吸收；心包积液较前减少；双侧胸腔少量积液吸收。患者一般情况好转，出院。

2.1药学监护点1：抗真菌治疗方案的制订该患者已经行VILP方案和Hyper-CVAD-B方案化疗，但是复查骨髓细胞学结果发现患者经化疗后仍未缓解，考虑为难治性急性淋巴细胞白血病。本次入院化疗后第3天肺部CT发现肺部真菌感染无改善，左下肺叶炎症范围较前扩大，因此患者的抗真菌治疗难度较大。该患者存在众多高危因素包括：血液恶性肿瘤；既往严重的中性粒细胞减少时间持续1月余；本次化疗为Hyper-CVAD-A方案，化疗强度大；患者曾接受广谱抗菌药物美罗培南、替考拉宁控制感染；患者存在肺部侵袭性真菌感染，化疗可致感染加重；化疗方案中含有地塞米松40mg，且使用时间长达8d。该患者的生存率受以上众多高危因素的影响，联合使用抗真菌药物治疗非常必要。欧洲白血病感染会议的《Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:theECIL3--2009update》（以下简称ECIL2009）推荐联合抗真菌方案用于侵袭性曲霉菌感染的补救治疗，其中推荐药物有卡泊芬净+两性霉素B或卡泊芬净+伏立康唑[2]。患者既往曾使用伏立康唑作为初始治疗，第二次化疗时继续使用伏立康唑无效，提示对伏立康唑耐药。根据《Treatmentofaspergillosis:clinicalpracticeguidelinesoftheinfectiousdiseasessocietyofAmerica2008》（以下简称《曲霉菌IDSA指南》），对在唑类药物预防或抑制治疗过程中出现突破性侵袭性曲霉菌病时，应换用另一类药物[3]。因此，临床药师推荐使用两性霉素B注射剂联合米卡芬净进行抗真菌治疗。

2.2药学监护点2：Hyper-CVAD-A方案的药学监护患者目前的各项体征和检查结果显示不存在化疗禁忌，应给予更加积极的抗癌治疗，以争取最大程度地提高患者治愈的希望。Hyper-CVAD-A方案作为治疗失败的难治性急性淋巴细胞白血病的补救治疗，5年持续缓解率为38%[4]。同时，该方案为强力的化疗方案，在本例患者的药学监护中应注意：（1）Hyper-CVAD-A方案引起的最主要的不良反应为骨髓抑制，表现为以粒细胞和（或）血小板减少为主的全血细胞减少，出现的中位时间为8~13d，在其后的6~10d恢复，该患者既往出现粒细胞缺乏持续期长，因此，出现骨髓抑制的风险非常高，应密切关注血常规和体温；（2）该化疗方案常引起胃肠道反应，主要为恶性呕吐，化疗前应常规使用止吐药物如5-HT3受体阻断剂；（3）该化疗方案强度大，可引起肿瘤细胞短时间大量崩解，引起尿酸过高，因此化疗期间应定期检查尿酸含量，询问患者尿液颜色和是否有腰痛症状，给予患者口服碳酸氢钠片和别嘌醇片以碱化尿液，促进尿酸排出；（4）患者使用大剂量肾上腺皮质激素治疗，需要关注可能引起的类固醇性糖尿病，需动态监测血糖水平，如果出现血糖升高应首选胰岛素注射治疗。

2.3药学监护点3：抗真菌药物的不良反应监测

患者使用两性霉素治疗期间定期监测血、尿常规，肝、肾功能，血钾、心电图等，如血尿素氮或血肌酐明显升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。米卡芬净治疗期间可能出现肝功能异常或黄疸，血常规可见AST、ALT、LDH上升等。应通过定期检查等进行严密监测，如果观察到此类异常必须采取适当措施。

2.4药学监护点4：患者用药教育

Hyper-CVAD-A方案化疗常出现自发性出血倾向，嘱患者密切观察有无皮肤黏膜出血、血尿或黑便的情况；使用软毛牙刷刷牙，以避免牙龈受损出血。化疗期间，指导患者进食清淡、刺激性低的食物，少量多餐。鼓励患者每日饮水量3000mL以上进行水化，促进尿酸排出。在控制感染方面，向患者交代保持周围环境的洁净，注重清洁卫生，经常漱口，防止感染；植物及鲜花可能引起或加重患者真菌感染，不允许带入病房内；另外，需避免过多人员接触。

3讨论

本例患者发病时白细胞高于10×109•L-1，年龄大于35岁，综合以上其他危险因素，属高危组白血病人，真菌感染如未能得到有效控制则可能增加死亡风险。血液肿瘤患者的侵袭性真菌感染以曲霉菌最为多见（33%~69%），其次是念珠菌感染（13.5%~44%）[5-6]。ECIL2009和《曲霉菌IDSA指南》等相关指南提出，对于难治性血液病患者或经起始抗真菌治疗失败的患者，联合使用抗真菌药物不失为一种治疗选择。棘白菌素类联合唑类或两性霉素B为经典的联合治疗方案[7-8]。患者前期化疗使用伏立康唑产生耐药，根据《曲霉菌IDSA指南》，不应再次使用唑类抗真菌药物。临床药师结合指南和患者病情，参与该患者抗真菌治疗方案的制订以及药学监护，使患者的感染症状得到了有效控制，在保证患者用药有效和安全上发挥了积极作用。