剖析神经干细胞的临床应用

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摘要：干细胞是上世纪生物医学领域的重大发现，是当前生命科学的研究热点，为世人瞩目。神经干细胞(NeuralStemCell，NSC)是其中最有发展前景的重要分支，它具备未分化特性、增殖和自我更新以及分化产生中枢神经系统主要类型细胞的能力。Mckay将NSC的概念概括为：能无限增殖，具有分化为神绍元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的能力，能自我更新并提供大量脑组织细胞的细胞。

关键词：神经干细胞临床应用

1NSC的来源

据来源部位的不同，可分为胚胎来源及成体来源，分别称为胚胎干细胞(EmbryonicStemCell，ESC)及成体干细胞(AdultStemCell，ASC)。ESC来源于胚胎胚泡阶段，即胚胎发育过程中植入于宫壁内之前阶段。ASC来自于成体组织，能在很长一段时间内准确复制自己，进行自我更新，能生长成成体的细胞类型，具有一定形态特征和指定的功能。由于ESC研究与应用面临伦理、宗教、法律、免疫排斥和潜在致瘤性等问题，在实际操作上仍有一定困难。而ASC“可塑性”的发现及相关研究在不同程度上避免了这些问题，是细胞替代治疗和基因组织工程研究的热点之一。

2临床应用

对于神经系统退行性病变及严重损伤，NSC移植有可能替代衰老、变性和死亡的神经细胞，重建神经网络，恢复受损的脑功能。这种治疗方法具有以下的特点：a.NSC在脑中能根据周围环境的诱导而分化成相应的细胞类型，其形态功能与附近原有细胞非常类似。b.免疫源性弱，免疫反应小。c.低毒性，致瘤性弱。

3细胞替代治疗

传统观点认为中枢神经系统神经元的产生只发生于胚胎期及出生后的一段时间，成熟的神经元很难或不能分裂，各种原因造成神经元的变性坏死，其缺失将是永久性的，只能由胶质细胞来替换。

NSCSHASC可朔性的发现，使神经系统疾病的治疗进入了新的时代。细胞替代治疗策略包括：a.利用调控手段刺激、促进内源性NSC更新修复，产生神经细咆替代变性、坏死的神经细胞，从而达到修复神经功能的目的。b.移植外源性和内源性NSC，使其生长、分化为神经元和神经胶质细胞进行修复。需要说明的是这两种方法并非孤立，而是可以同时使用并互相促进的。NSC移植方法包括：a.细胞悬浮液立体定位注射法；b.胶原基质包埋移植法；c.生物材料(PGA、PLA等)吸附移植法；d.静脉内细胞悬液输入法；e.脑室内或腰穿细胞悬液注射法。从来源上看，细胞替代治疗包括以下几方面。

3.1ESC：主要来源于早期胚胎(桑椹胚一胚泡)，在有分化抑制因子的条件下分化为NSC。

3.2异体NSC：主要来自流产的胎脑室管膜组织，越早期的胎儿NSC的比例越高。

3.3自体NSC：临床志愿者术中脑组织碎片分离得到的NSC或是收集脑室周围的NSC在体外培养扩增后植入患者体内，或是运用药物刺激内源性NSC增殖分化(如把TGF-a注射到帕金森病模型中，发现动物侧脑室和海马齿状回的NSC增殖并迁移到受损区域，分化为多巴胺神经细胞，引起症状的改善)。

3.4MSC：来源广泛，免疫源性弱，注入人体后，无明显的炎症反应和淋巴细胞浸润，同时植入后没有观察到神经胶质细胞增生和肿瘤细胞的发生。

3.5HSC：用于造血系统疾病的治疗已取得了满意的效果。研究发现HSC在星形胶质细胞条件培养液中分化的细胞GFAP、NSE和Nestion阳性表达。Borila等发现成人骨髓的HSC在体外培养条件下可分化为不同的神经细胞，将HSC移植入新生儿体内，一个月后在脑室区和脑室下区检测到了NSC，并进而分化为功能性的少突胶质细胞和神经元。

4基因或药物治疗载体NSC的应用

中枢神经系统损伤后神经修复困难的原因之一，是中枢神经系统内没有稳定的适合神经元轴突再生的微环境，包括胶质细胞增生形成疤痕，对神经元轴突再生形成空间障碍、促神经生长因子或神经营养因子的缺乏和神经元轴突生长抑制因子的存在等。NSC作为基因载体是近几年研究的新方向，其独有的生物学特性：a.良好基因可操作性，可携带多个外源基因，转染后可在体内、外稳定表达；b.具有远距离迁徙能力；d.对外源性基因容受性强；e.免疫源性弱；f.体外易于保持微分化状态；g.随微环境作相应分化的特点能实现神经移植区域的细胞替代等，使其成为中枢神经系统疾病基因治疗的理想载体。转基因NSC一方面分泌细胞因子，产生对NSC和神经元的营养、保护、抗凋亡作用；另一方面，NSC分化的细胞将产生神经元、神经胶质细胞等，有望实现受损细胞结构的重建与替代。同时，作为基因载体，NSC还可通过基因修饰产生特殊的蛋白质，用于神经系统肿瘤和其他疾病的治疗。

5组织培养

在适当的条件作用下，NSC有可能在体外培养体系中形成神经组织，如果此目标实现，将大大推进NSC的临床应用。

6病毒致神经疾病机制研究

NSC已用于鼠的致肿瘤病毒的神经疾病发病机制的研究。通过将病毒转染到NSC中，利用NSC的生物学特性，使病毒在试验动物脑内扩散，观察其神经毒力。

7NSC联合生物材料应用

通过在损伤的神经组织中植入生物材料“支架”，保护了神经组织不受进—步的损害，减少疤痕和空洞的形成，在一定程度上促进和引导了神经轴突的再生和延伸。Suzuki等使用藻酸盐为载体填充损伤的脊髓后，将胚胎海马源性的NSC植入损伤部位，2周后发现NSC明显移行，并整合入受者脊髓中；不使用藻酸盐，移植细胞成活很少。目前这方面的研究不多。可应用的生物材料主要有：a.天然聚合物：藻酸盐水凝胶、Ⅰ型胶原等；b.合成生物可降解材料：聚乳酸等；c.合成生物非降解聚合物：聚甲基丙烯酸羟乙酯等；d.可降解材料复台物：聚羟基丁酸盐与藻酸盐水凝胶复合物等；e.非降解材料复合物导管：丙烯酸聚合物或PNA/PVC的共聚物制成的导管。Borgens等报道，用聚乙烯二醇能使脊髓损伤部位的神经冲动传导恢复，从而恢复脊髓功能。

8问题和展望

虽然NSC应用于临床有广阔的前景，但目前仍有很多问题急需解决，如ESC研究引起法律、生物医学、神学、社会学和伦理道德方面的争议。以及其致畸性，制约着ESC的基础研究和应用。NSC的定向诱导分化，永生化NSC的致瘤性，转染的目的基因长期稳定表达及调节，iNSC迁移的机制和调控，以及基因工程细胞技术中如何选择合适的启动子、基因和移植物以及移植位点的确定等等。但这些并没有影响其临床应用的步伐，相信随着NSC基础和临床研究的不断深入，NSC在临床上的应用将取得突破性的进展。

参考文献

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