帕金森病治疗研究论文

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【摘要】帕金森病的防治已成为当前临床的重点工作。长期以来，对于多系统多基因紊乱的疾病，临床治疗过程中的作用机制尚未弄清楚；对疾病的长期效果和不良作用也未完全弄清楚。半个世纪以来，分子生物学研究从基因和细胞水平阐明疾病发生发展的规律，揭示异常细胞和正常细胞之间的差异，意识到大多数疾病是体细胞突变导致后天获得的遗传性全身疾病，由此而来，疾病治疗观念便发生了根本性的转变，综合治疗系统观应运而生。现代系统方法论认为，世界的复杂性在于系统的复杂性，它将研究和处理的对象作为一个系统来对待，来分析其结构和功能，研究系统、要素、环境三者相互关系和变动的规律性。掌握研究对象（系统）的整体性、关联性、开放性、目的性及动态平衡性等基本特征。所以有学者认为：决定疾病发生发展的，不仅仅在于器官、组织、细胞、基因等各种要素的性能，更重要的是要素和要素之间，要素与系统之间，系统和环境之间的相互联系和作用，考察疾病的本质，必须把注意和焦点放在相互联系和相互作用上。上述说法也就是疾病研究要从系统水平进行考察，而不是局限于单个细胞或基因的功能行为。对于帕金森病（Parkinsondisease,PD）的治疗，当前药物治疗、手术治疗、中医治疗、康复治疗和心理治疗等构成了现代治疗学的支柱，各种手段互有特点，互为补充。随着分子生物学技术的发展，作为生物医学前沿的人类基因组计划研究步入实质性阶段，基因治疗成为热门。研究表明帕金（Parkin）基因是引起遗传性帕金森病的罪魁祸首。这一发现为今后人类对付帕金森病提供了新的治疗目标。PD的基因治疗手段,目前包括向脑内移植能提高纹状体DA水平的各种酶类基因以及能促进黑质神经元存活的神经营养因子等基因的运载细胞,或将这些基因通过病毒性载体直接注入脑内（如纹状体、丘脑底核等）,均展示了良好的应用前景,基因治疗给人类带来巨大的革命。从帕金森病的综合治疗可以看出，以系统观的角度来探讨患者存在的主要矛盾及发生发展和治疗方案存在的问题，采取系统化方案，是今后帕金森病治疗的理想方法。本文介绍了帕金森病的发生发展过程以及其综合治疗的前景。

【关键词】系统观；帕金森病；综合治疗

帕金森病（Parkinsondisease,PD）,又名震颤麻痹（paralysisagitans）,是一种常见的中老年神经系统变性疾病。随着人口的老龄化,其发病率呈逐年上升趋势,每年以5万例的速度递增,给家庭和社会都造成了负面影响。随着社会老龄化日益加重,PD患者及致残率在世界范围内显著增加。美国约有50万PD患者，而中国则有接近200万PD患者,并且每年仍有20万新人群发病。如不及时进行有效的治疗,病情呈慢性进行性加重,晚期往往全身僵硬,活动受限,严重影响老年人的生活质量。

1帕金森病发生、发展的系统观

所谓系统是指若干要素按一定的结构相互联系组成具有特定功能的有机整体，而这个整体本身又是它所从属的一个更大系统的一个组成部分。系统科学的观点，就是要求把研究对象视为系统，把事物的普遍联系和永恒运动看成一个整体过程，全面的把握和控制，综合探索系统中要素与要素、要素与系统、系统与环境、系统与系统的相互作用和变化规律，把握住对象的内环境与外环境的关系，以便有效地认识和改造对象［1］。任何系统都是开放的系统，每一个系统的存在的整体性、层次性及动态平衡性等基本特征。一个生物学意义上的人，也完全可以看成是一个开放系统。这一系统本身就由各个子系统（循环、呼吸、消化等系统）组成，各系统之间并非独立存在，有相互影响、相互制约的关系，这一大系统和外界进行不断的物质和能量的交换，借以维持自身的稳态，达到功能的最优化，即生存质量最佳化。所以有学者认为：决定疾病发生发展的，不仅仅在于器官、组织、细胞、基因等各种要素的性能，更重要的是要素和要素之间，系统和环境之间的相互联系和作用，考察疾病的本质，必须把注意和焦点放在相互联系和相互作用上［2］。上述说法就是从系统水平进行考察，而不同局限于单个细胞或基因的功能行为。西医理论认为年龄、吸烟、环境因素、杀虫剂、遗传因素、免疫、自由基是帕金森病的六大致病要素。皮质－基底节－丘脑－皮质环路的改变是PD发生、发展的基础。正常情况下,中脑黑质对大脑皮质－基底节－丘脑－皮质环路起重要的调节作用。这一环路包括直接通路和间接通路,前者由皮质经纹状体（壳核）直接到达GPi和黑质网状部（substantianigraparsre2ticulata,SNr）,然后经丘脑回到皮质;后者皮质的兴奋依次通过壳核、苍白球外侧部（parsexternaoftheglobuspallidus,GPe）和STN到达GPi和SNr,然后经丘脑返回皮质,而来自黑质致密部（substantianigraparscompacta,SNc）的多巴胺能神经元的兴奋对这两条通路起兴奋或抑制作用,对间接通路通过D2受体起抑制作用,对直接通路通过D1受体起兴奋作用。基底节内非多巴胺递质通路中除STN到GPi、SNr为谷氨酸能兴奋性投射外,其余均为氨基丁酸能抑制性投射［3］。而PD状态下,SNr多巴胺能神经元减少使GPi、SNr传出冲动增加,尤其是STN至GPi、SNr兴奋性通路活动的增强可能是GPi、SNr传出冲动增加的主要原因,而GPi、SNr至丘脑的冲动为抑制性的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）通路,最终导致丘脑皮层通路被过度抑制,从而出现一系列PD症状表现［3］。传统的中医理论认为帕金森病主要病变在肾、脾、肝三脏。因“肾主骨,生髓,上荣于脑”,肾虚则脑髓不足,反应迟钝,动作徐缓；“脾主肌肉”,为气血生化之源，脾虚则气血亏乏，肌肉失养，加之脾失运化水湿停蓄,浸渍腠理,导致肌肉强劲拘挛而失其柔韧。脾胃虚弱,痰湿内盛,肾精不足,气血亏虚,不能涵养肝木,致虚风内动,震颤由是而生。肾亏脾虚是发病关键,风痰、水湿、瘀血停蓄是使病情加重的因素。总之,大多数学者对于PD的研究都倾向于多因素作用的结果，因此对于PD的研究需要更多深入、广泛的研究。

2系统方法论原则对治疗的思路指导

伴随现代医学的飞速发展，PD的治疗采取了综合的治疗措施,包括药物治疗、手术治疗、中医药治疗、康复治疗、心理治疗等［4］,各种手段互有特点，互为补充。其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状,并尽可能延长症状控制的年限,同时尽量减少药物的副作用和并发症。应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗既应遵循一般原则，又应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。早期药物治疗显效,而长期治疗疗效明显减退,同时出现异动症者并药物治疗难以改善者可考虑手术治疗。需强调的是手术仅是改善症状，而不能根治疾病,术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术须严格掌握适应证，非原发性PD的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。对处于早期PD、药物治疗显效的患者,不宜手术治疗。手术对肢体震颤和（或）肌强直有较好疗效,但对躯体性中轴症状,如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）,DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部、脑腹中间核和丘脑底核,其中丘脑底核DBS对震颤、强直、运动迟缓和异动症的治疗效果最为显著［5］。中医药以其独特的理论体系和卓越的临床疗效，在帕金森病的治疗中逐渐受到重视。中医药通过补气血、益精髓、化痰通络、息风止痉等,调节机体免疫系统,促进脑细胞的修复和再生,改善脑部血液循环；刺激大脑中枢神经系统多巴胺的分泌并平衡多巴胺系统功能，同时也刺激大脑中枢神经系统损害神经元的再生，从而逆转了帕金森病的发展。此外，教育、心理疏导、支持、营养和锻炼也是PD治疗中不容忽视的辅助措施。PD的治疗没有绝对的固定模式，因为不同患者之间的症状可有区别，对治疗的敏感性也存在差异，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不一样,所以PD的治疗也要相应个体化。因此,以上观点可能仅适用于一般规律，在临床应用时，需注意详细了解患者的病情（疾病严重度、症状类型等）、治疗反应情况（是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无不良反应或并发症）等，结合自己的治疗经验，遵循原则，正确使用，灵活掌握，以期达到理想的治疗效果。

随着分子生物学技术的发展，作为生物医学前沿的人类基因组计划研究步入实质性阶段，基因治疗成为热门。基因治疗能否给人类带来巨大的革命，已成为现代医学大家的研究方向。所谓基因治疗是指把目的基因导入靶细胞和宿主体内，通过基因组合，成为宿主遗传物质的一部分，纠正错误的基因表达和基因表达的错误，以达到治疗的目的［6］。通常包括四方面的内容：基因修正——纠正缺陷基因的突变碱基序列；基因置换——由正常基因换掉疾病基因；基因修饰——将目的基因导入病变细胞的基因，其表达产物用以修饰缺陷基因导致的细胞功能异常，或使正常功能得以加强；基因失活——应用反义技术封闭不该表达的基因，以抑制有害基因，或直接抑制有害基因的表达。基因治疗PD的手段,包括向脑内移植能提高纹状体DA水平的各种酶类基因以及能促进黑质神经元存活的神经营养因子等基因的运载细胞,或将这些基因通过病毒性载体直接注入脑内（如纹状体、丘脑底核等）［7］,均展示了良好的应用前景。

开展帕金森病的临床前基因治疗实验研究,而GAD基因治疗是PD治疗的新思路［8～11〗。这种方法不能治愈，但确能改善PD的特征性症状。由于外科手术毁损STN曾是PD的常规治疗手段之一。因此，这种方法如果存在安全等问题，还可以对病人重新实施手术治疗。同时应该看到,动物实验获得的结果还有一定的局限性,如基因导入对语言的影响只能从人类临床实验中获得，况且脑有别于其他器官，外源基因整合还可能影响病人整体生物学行为，也可能改变某些基因的基本功能，其副作用可能像移植研究那样需要几年甚至十几年才能显现出来，而且历史上也有基因治疗失败的例子。这正是因为人体是一个复杂的系统，各个子系统之间有复杂的相互关系。因此，是否规模开展GAD基因治疗还需要审慎待之。

专家通过研究遗传性帕金森病患者的基因缺失，发现了引起多巴胺神经细胞死亡的细胞机制，多巴胺神经细胞死亡是帕金森病的主要特征。科研小组发现，帕金基因在控制神经细胞存活的、被称为“Akt”的信号路径方面发挥着重要作用，这种作用与过去人们认为帕金基因所发挥的作用截然不同。有关研究在新出版的《自然细胞生物学》杂志上。科学家最近还发现，“Akt”的信号路径与其他除帕金森病之外的神经系统变性疾病也有关联。科研小组发现，Akt路径与帕金基因之间存在相互作用关系，这暗示着，帕金森病和其他神经变性疾病有相同的细胞死亡机制，也将为科学家未来在研究帕金森病新疗法方面提供了全新的目标。人类攻克帕金森病仍有很长的路要走，尚有不少难题有待在今后实践中予研究解决。让我们记住著名的系统科学家拉兹洛教授的话：“今天我们正目睹一场思维方式的转化：转向严谨精细而又整体的理论。这就是说：要构成拥有它们自己的性质和关系集成的集合体，按照同整体联系在一起的事实和事件来思考［12］。”

【参考文献】

1许为民，王诗安，张钢，等.自然辩证法新编.杭州：浙江大学出版社，1999，165－166.

2周东浩，周明爱.论疾病的本质.医学与哲学，2001，22（4）：43－44.

3许绍芬.神经生物学,第2版.上海:上海医科大学出版社,1999,355.

4BjarkamCR,SorensenJC.Therapeuticstrategiesforneurodegenerativedisorders:emergingcluesfromParkinson’sdisease.BiolPsychiatry,2007,56（4）:213-216.

5TheDeepBrainStimulationforPDStudyGroup.DeepbrainstimulationofthesubthalamicnucleusorglobuspallidusparsinternainParkinson’sdisease.NEnglJMed,2001,345:956-963.

6孙靖中，周雄.肿瘤分子生物学.北京：人民卫生出版社，1998，1-121.

7CostantiniLC,BakowskaJC,BreakefieldXO,etal.GenetherapyintheCNS.GeneTherapy,2000,7（2）:93-109.

8DuringMJ,KaplittMG,SternMB,etal.SubthalamicGADgenetransferinParkinsondiseasepatientswhoarecandidatesfordeepbrainstimulation.HumGeneTher,2001,12（12）:1589-1591.