细支气管肺研究论文

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关键词：细支气管肺泡癌

细支气管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)在wHO分类中归于肺腺癌。自1876年malassez报道本病以来，尽管进行了广泛的研究，不但病因发病机理未阐明，而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型，还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。近年来发达国家的一些研究资料表明，bAC的发生率明显上升。barsky等［1］统计分析了1955～1990年1527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现，鳞癌从56.1%(1955～1960年)下降至22.2%(1986～1990年)；同期，肺腺癌(包括bAC)从14.6%上升至46.5%，大大超过鳞癌。bAC的增长尤为显著，1955～1960年仅占肺癌的5%，70年代以来迅速上升，至1990年已达24%，几乎与鳞癌相等。而非bAC肺腺癌变化不明显，表明肺腺癌的上升主要是bAC发生率增长所致。这与auerbach(美国1991年)和ikeda(日本1911年)的研究结果大致相同。

bAC患者平均年龄低于非bAC腺癌，前者为59.2±11.5岁；后者为64.1±13.5岁。女性肺癌1/4以上为bAC，十分突出［1］。

一、bAC的组织学分型

bAC在镜下观察其基本特征和4项诊断标准(周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型，如manning等将bAC分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将bAC分为4型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将bAC分为3型［2］：粘液型、非粘液型和硬化型。

1.粘液型：约占bAC的42%，形态改变与maning等的Ⅰ型bAC和阎培莎、李维华［3］的粘液型基本相同。细胞呈杯状细胞样，光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征，往往无间质纤维化，间质无慢性炎症细胞浸润，形态学上很难与转移性腺癌，特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。

2.非粘液型：约占48%，与manning等提出的Ⅱ型bAC基本相同。细胞呈立方形或柱状，表面拱出，可有多核巨细胞，嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生，淋巴细胞浸润；电镜观察见瘤细胞有clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的特点。Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的bAC可出现核内包涵体，其性质未确定，一般认为是表面活性物质阿朴蛋白(surfactantapoprotein)。

3.硬化型：约占10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于“疤痕”，是疤痕诱发癌，还是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化?尚不清楚，有实验证明肿瘤内的胶原是新生的，支持疤痕是结果而不是原因。以上3型以非粘液型预后较好。

从组织学分型可以看出，bAC实际上是一类异源性肿瘤，可能来源于细支气管上皮的clara细胞、化生的粘液细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞，向不同方向分化从而显现不同的表型。

二、bAC的大体分型［1～3］

bAC发生于细支气管肺泡，故大体表现为周围型或弥漫型，周围型肺癌约41%为bAC。根据肿瘤结节的数量，周围型分为单个结节型和多结节型。单个结节型约占38%，多结节型25%，弥漫型37%，多结节型又可以进一步分为3型：(1)1个肺叶内有多个互不相连(多中心)病灶(占16%)；(2)一侧肺累及多个肺叶(6%)；(3)双侧肺受累(3%)，过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。最近有文献报道，部分病例结节是多克隆起源，提示多结节型不一定都是肺内转移，也可能是多中心发生，多结节型可以发展成为弥漫型。bAC的临床表现和预后与大体分型关系密切，例如多数患者病变累及一侧肺，且病灶位于肺外周部，单个结节，不影响大支气管，可以长期无症状，40%～60%患者因其它原因做胸部x线检查时发现。弥漫型患者预后较差。

三、bAC的免疫组织化学

bAC的免疫组化研究比较广泛，涉及肿瘤的标记，基因蛋白，生长因子，以及肿瘤的间质成分等。

1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP)：是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白，分子量7200～10000，其抗体可与表面活性物质特异性结合，对诊断Ⅱ型肺泡上皮分化的bAC有特异性［3］。此外，还有分子量为35000的阿朴蛋白sAP35。

2.KP16D3蛋白：kP16D3单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取，kP16D3蛋白，再用蛋白免疫小鼠制备的单抗，kP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌，正常的和增生的clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映clara细胞与Ⅱ型细胞在胚胎发生学上有联系)，非粘液型bAC阳性，粘液型bAC、鳞癌、腺泡状腺癌、小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比sAP强。文献报道用于bAC诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备，还不能广泛应用。

3.CD44V6［4］：cD44是跨膜糖蛋白家族，其异构体cD44V6与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化，不管是bAC粘液型或非bAC腺癌均不表达cD44V6，向Ⅱ型肺泡上皮或clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达；浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达，表明cD44V6，表达与肿瘤的浸润进展相关。

4.整合蛋白(Integrin)［5］：二聚体的跨膜蛋白，由α1-6，v，β1～4等亚单位组成，介导细胞与细胞，细胞与周围基质之间的相互作用，从而影响一系列生理、病理过程，包括肿瘤的浸润转移等。支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同，不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样，bAC的表达与正常的肺泡上皮基本一致，α1,3，β1强表达，αv弱表达，其它亚单位皆不表达，非bAC腺癌α3.6.V.β1强表达，β4中度表达，整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别bAC与非bAC腺癌和转移性腺癌。

5.表皮生长因子和转化生长因子［6］：生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子，有些癌基因可以直接表达生长因子，若持续大量表达可通过自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长，乃至恶变。有关bAC与生长因子的关系报道甚少，我室用免疫组化方法检测了bAC和增生的细支气管肺泡上皮(BAH)的表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α、β(TGFα、tGFβ)、表皮生长因子受体(EGFR)、转化生长因子β受体-1(TBR-Ⅰ)、以及细胞信息传递的关键成分蛋白激酶c(PKC)，结果正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞eGF、tGFα均阴性。bAC、bAH阳性，bAC的阳性率与阳性强度比bAH高，轻中度不典型增生eGF、tGFα表达弱阳性，重度不典型增生表达强阳性，正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞eGFR、pKC少量细胞阳性，bAC、bAH表达均增加，二者阳性率无差异，但强阳性率bAC高于bAH。

以上结果揭示不典型增生，尤其是重度不典型增生和癌变的细支气管肺泡上皮细胞可合成分泌eGF，tGFα，tGFβ，通过自分泌作用于自身的eGFR，tβr-1，可能对细胞的增生，恶性转化和癌细胞的生长起重要作用。

6.细胞外基质［7］：有作者用免疫组化方法研究了bAC和非bAC腺癌细胞基质的层粘连蛋白(LN)，纤维粘连蛋白(FN)，Ⅲ型和Ⅳ型胶原。发现粘液型、非粘液型以及硬化型边缘部位的癌有完整的基膜；硬化型中央部包埋在纤维间质中的腺体和非bAC腺癌一样，基膜断裂消失。另有报道，Ⅰ型bAC(Manning分类)LN和Ⅳ型胶原包围瘤细胞形成基膜结构，与邻近正常组织的基膜一样呈线状。fN广泛分布于肺间质，并沿基膜呈斑点状分布，Ⅱ型bACⅣ型胶原和fN呈斑点状或线状，lN消失或在细胞周围呈断裂的短片，与非bAC腺癌所见相同。作者认为根据基膜的表现只有Ⅰ型bAC符合wHO的标准。

四、bAC的癌基因变化

尽管癌基因的致瘤作用受到人们的重视和研究，但有关bAC癌基因变化的文献报道不多，且实验结果不完全一致。

1.ras基因：ras基因是具有生物学普遍意义的原癌基因，由k-ras，h-ras和n-ras组成ras家族，其表达产物为p21蛋白，被认为是肿瘤发生的“启动因子”。rusch等［8］用pCR扩增、寡核苷酸杂交技术检测20例bAC的ras基因，仅2例有k-ras第12密码子突变，经扩增产物测序证实，这2例均为第Ⅰ期，有吸烟史。20例均无h-ras、n-ras突变，看来ras基因突变并不常见，不是bAC发生的重要因素，吸烟似与k-ras突变有一定联系。marchetti等［9］用同样方法检测了50例bAC，50例非bAC腺癌的k-ras基因，36%的bAC、26%的非bAC有k-ras第12密码子点突变，gGT→tGT(48%)；或gGT→gTT(43%)；或gGT→gAT(9%)，bAC与非bAC基本相同，而10例粘液型全部有k-ras突变，40例非粘型仅9例(23%)、8例硬化型仅2例(25%)K-ras突变，粘液型明显高于其它3型，后三者之间无差异。作者认为bAC为一类异源性肿瘤，粘液型的生物学特性不同于其它型。

2.p53：有野生型和突变型二种，前者为抑癌基因，后者为癌基因，p53基因突变或缺失是许多肿瘤发生的原因，有人认为几乎所有的肺癌都有p53基因的异常，用免疫组化方法检测非小细胞肺癌约50%，p53蛋白强阳性表达。有关bACp53变化的报道不一。kitamura等［10］研究了细支气管肺泡上皮不典型增生(AAH)、bAC和不典型增生样癌(早期bAC)p53蛋白(Do-7)表达：轻度aAH、高度aAH、aAH样癌、bAC的阳性率分别为8%、37%、64%、65%，结合肿瘤大小和ki-67免疫组化染色结果分析，作者认为aAH、aAH样癌是bAC发展的不同阶段，也有报告，蛋白(B12)阳性并不常见。

3.p16［11］：属抑癌基因。marchetti用pCR-SSCPSouthern杂交，dNA序列分析方法研究了30例有淋巴结转移和33例无转移的非小细胞癌切除肺标本(含7例bAC)，有转移30例中5例原发灶和转移灶都有p16基因突变，其中1例bAC第132密码子突变gCG→cCG(Ala→pro突变型)，无转移病例皆无突变，作者认为非小细胞肺癌p16基因突变不常见，仅见于转移患者。

综上所述，bAC与非bAC腺癌不同，有其特殊的临床病理表现，越来越多的学者主张将bAC从肺腺癌中分出来，列为肺癌的一个独立类型。肺腺癌患者吸烟率并未增加，bAC患者30%从不抽烟，看来吸烟与bAC关系不大，bAC病变很像羊的肺腺瘤病，后者是病毒感染引起，偶有报道牧羊人患弥漫性bAC者，但没有病毒感染的直接证据。bAC具有发病年龄较低，男女性别无差别，病变多灶性等等特点，故人们又重新提出病毒病因的问题［1］。

参考文献

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