晚期大肠癌靶向分析论文

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众所周知，结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率有逐渐上升趋势，严重威胁大众的健康；大肠癌能以手术方式治愈的患者占45％，而55％患者将成为复发、转移的晚期患者。晚期大肠癌治疗，是以化疗为主要手段的姑息性综合治疗，其目的是延长患者的生存期，提高生活质量，改善症状。目前姑息性一线化疗总的有效率达31％～64％，无进展生存8．7—12．3个月，总生存14．8～21．5个月，二线化疗有效率为10％，3／4级以上的化疗不良反应很常见，可见晚期肠癌姑息化疗有效率、生存期均不理想，疗程长，毒副作用大，明显影响患者生活质量，导致患者治疗依从性差，甚至放弃治疗，成为大肠癌治疗中十分困扰的瓶颈问题。针对这一难题，借助分子生物学研究进展发现，肠肿瘤组织细胞的某些靶位点与肿瘤的发生发展相关联，特异性拮抗这些靶位点可干预肿瘤而对正常细胞影响不大，因此，具有特异性效能而极少毒副作用的抗靶点药物及更有效的综合治疗方法应运而生，它将使大部分的肠癌患者受益。

1大肠癌组织靶位点

分子肿瘤学研究发现，肠肿瘤的发生发展与组织细胞的某些靶位点关系密切，肠癌特异性靶位点过度表达与恶性特征有关，是细胞异常增殖的信号，表现为异常增生、分化不良、侵袭转移等恶性行为。因此大肠癌的血管内皮生长因子(VEGF)，表皮生长因子受体(EGFR)，环氧化酶(CO×)的过度表达受到关注和研究。

大肠癌的VEGF广泛存在着过度表达，VEGF是影响新生血管形成的最主要因素。肿瘤新生血管形成，不仅为肿瘤提供更充分的营养和氧气，还为肿瘤细胞转移开辟新的路径，新生血管异常生成是肿瘤增殖、侵袭转移的必要条件。有研究显示，VEGF家族由6种糖蛋白组成，包括VEGF—A，VEGF—B，VEGF—C，VEGF—D，VEGF—E和胎盘生长因子，之中VEGF—A是最关键因子；VEGF选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的三种酪氨酸激酶受体(VEGFR－1、VEGFR－2和VEGFR－3)及两种复合受体(Neuropilin－1，Neur0pilin－2)，激活酪氨酸激酶，促使底物磷酸化而产生化学趋化性、促进细胞分裂、内皮细胞增殖、血管通透性增加、改变细胞外基质的效应；VEGFR-2是血管生成的主要调控因子，与化学趋化和促分裂作用有关。VEGF表达受多种因素调控，包括其他血管生成因子、细胞因子、缺氧及许多原癌基因，VEGF在正常组织低水平表达，肿瘤中多有显著的高水平表达，与癌基因作用相关。

大肠癌也存在着表皮生长因子受体(EGFR)的广泛过度表达，EGFR是原癌基因CerbBl{HERl)的表达产物，表皮生长因子受体一酪氨酸激酶(TK)信号传导系统活化调节着细胞分化、增殖、凋亡等基本生理功能。人类EGFR家族包括HER-1、HER-2、HER-3及HER-4，EGFR结构包括细胞外配体结合区、跨膜区及细胞内区即酪氨酸激酶部分。TK是EGFR膜内信号通路的关键部位，细胞内受体的TK被激活及传导至下游信号系统刺激细胞生长与增殖。目前研究认为与增殖有关是Ras-Raf-MAPK途径；另与细胞移动性的增强有关的是P13K-Pkc-IKK途径。EGFR过度表达与肿瘤的发生、增殖、转移以及血管形成密切相关，EGFR或其配体表达增加也与预后不良有关。

COX过度表达与大肠癌密切相关，COX-2在腺瘤表达上调50％，在腺癌表达增加80％-85％，COX-2是细胞生存、凋亡重要调控者；研究表明，COX分为COX-1及COX-2两种异构体，COX-1是结构酶，它介导生理性前列腺素形成，通过各种机制调节外周血管张力，维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能。COX-2是诱导酶，它主要介导形成病理性前列腺素，在外界刺激因子或癌基因的作用下，COX-2促使炎性前列腺素合成并引起炎症反应，也对生长发育细胞调亡起调节作用，与肿瘤关系密切。

大肠癌组织这些特异靶位点的存在及过度表达，为靶向治疗及药物研发提供了必要的条件。

2拮抗肿瘤组织靶点的主要治疗药物

2．1贝伐单抗(bevacizumab，avastin)

是一种重组的阻断血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，包含93％的人类免疫球蛋白IgG和7％的鼠源结构。作用机制为特异与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞有丝分裂，减少新生血管形成，最终达到抑制肿瘤生长的作用。

2．2西妥昔单抗(1MC-C225，cetuximab，erbitux)

是一种抗EGFR人／鼠嵌合IgGl单克隆抗体，它的作用通过与EGFR的胞外结构域结合，阻断EGF和TGF-a与EGFR的结合，从而中断了TK系统的激活，可抑制由EGFR和激活的配体引起的细胞癌性增殖，发挥抗癌效能。

2．3帕尼单抗(panitumumab)

是靶向EGFR的全人源化属免疫球蛋白IgG2型单克隆抗体：Panitumumab较Cetuximab具有更多特点，包括更长的半衰期、更高的受体亲和性及更好的免疫耐受性；Panitumumab的药动学性质也提示，不必首先给予负荷剂量：其适应症为经过标准化疗治疗失败的转移性结直肠癌。

2．4PTK787《vatalanib》

是小分子的酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，它主要作用在于抑制VEGFR-1和VEGFR-2，通过酪氨酸激酶水平抑制VEGF所引导的信号通路，也可中断依靠VEGF激活的下游途径，还有抗血管生成作用，经多种机制抑制EGFR的过度表达从而拮抗肿瘤细胞的生长。

2．5环氧化酶抑制剂(cyclooxygenaseinhibitor)

阿司匹林和塞来昔布(celecoxib)，塞来昔布是一种选择性COX-2抑制剂，应用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎、强直性脊椎炎、痛经、急性疼痛及家族性肠腺瘤病靶向预防；从实验室、流行病学和临床试验的研究证据表明，COX-2具有抑制肠癌发生和发展的作用，其机制与细胞信号传导通路靶点环氧化酶有关，与抗肿瘤药5-氟脲嘧啶(5-FU)等有协同作用，是一个有潜能的靶点抗肿瘤药物。

3临床靶向联合治疗一线方案

3．1标准一线方案

(1)bevacizumab联合IFL(伊立替康+5-FU+四氢叶酸)一线治疗晚期肠癌的Ⅲ期随机对照研究结果显示，813例晚期患者接受IFL加或不加bevacizumab5mg／kg静脉注射治疗，每2周1次，客观缓解率(RR)分别为45％vs35％，中位生存时间分别为20．3个月vsl5．6个月，无进展生存时间(PFS)为10．6个月vs6．4个月，研究提示加用贝伐单抗可明显提高IFL对一线晚期结直肠癌的疗效，IFL+bevacizum-ab较单用化疗疗效改善，生存期延长；大部分患者耐受性较好．少数患者血压升高，2％发生胃肠穿孔、出血等严重不良事件，1-FL+bevacizumab是晚期结直肠癌优化治疗的选择。基于上项研究结果,2004年2月美国食品和药品管理局(FDA)批准bevacizumab用于联合5-氟脲嘧啶及四氢-叶酸(5－FU+CF)为基础的疗法作为—线转移性结直肠癌标准治疗方案。

②来自美国加州大学Kabbinavar的又一随机对照研究，490病例入组，证实了bevacizumab联合5-FU+CF与单纯化疗比较，取得中位生存(OS)17．9个月vsl4．6个月(P=0．008)，PFS8．8个月vs5．6个月(P=0．0001)，RR34．1％vs24．5％(P=0．019)的临床效果：这再次证明bevacizumab在一线晚期结直肠癌可提高5-FU+CF的疗效。

3．2探索性一线方案

①TREE-2是一项随机、多中心前瞻性研究．目的为了观察患者对bevacizumab加奥沙利铂(oxaliplatin)再分别与3种不同氟嘧啶联合方案治疗的耐受性及安全性一期临床研究，结果整体的耐受性良好，加入bevacizumab的疗效RR及PFS均有优势。美国临床肿瘤协会(ASCO)2006年会最新结果显示oxatiplatin联合卡倍他滨或5-FU加上bevacizumab能显著改善RR及PFS,治疗相关副作用可接受．且无未预期毒副反应发生。

②Cutsem等报告(多中心II期临床试验)：ce-tuximab加oxaliplatin+5-FU+CF(FOLFOX4)方案一线治疗43例EGFR阳性转移性大肠癌患者，有效率达81％，疾病控制率达98％，而且相对安全。

③一项二期临床研究，对转移性及不能手术晚期大肠癌患者用cetuximab加伊立替康(CPT-11)治疗,OS达33个月，明显突破晚期大肠癌目前中位生存20个月徘徊状态。

④CONFIRM-1是一项三期双盲随机对照临床研究，采用FOLFOX4联合PTK787或单独FOLFOX4对转移性结直肠癌患者进行一线治疗．主要终点PFS,次要终点为安全性及RR、ITP。初步结果认为PTK787可能改善疾病无进展时间，不良事件与其他血管内皮生长因子抑制剂相似。

4临床靶向治疗二线方案

4．1二线标准方案

①BONDI是二线治疗的二期临床研究，目的是评价cetuximab+CPT-11和cetuximab单药用于CPT-11耐药的晚期结直肠癌患者客观有效率。结果显示联合用药组RR明显高于单药(17．9％vs9．9％)，FFP联合用药组也有明显优势(126dvs45d,P<0．001)，但没有明显生存优势。cetuximab常见毒副反应为腹泻、皮疹，联合化疗发生率分别为45％和9．4％。以上结果证实．cetuximab无论是单药或联合CPT-11均可获得很好的临床疗效。于是2004年2月FDA宣布，对EGFR阳性、伊立替康耐药的转移性结直肠癌治疗新对策是西妥昔单抗联合伊立替康；不能耐受伊利替康者可选单药西妥昔治疗。

②2005年ASCO会议上，E3200期随机对照研究证实,bevacizumab联合优化方案FOLFOX4二线治疗转移性结直肠癌，与FOLFOX4比较可取得疗效优势,0S12．5个月vs10．7个月(P=0．0024)，PFS7．4个月vs5．5个月(P=0．0003)，RR21．8％vs9．2％(P<0～01)，而且死亡危险降低26％。本研究结果首次证明bevacizumab联合FOLFOX4提高二线治疗的效果。2006年ASCO会议报道最新资料显示,E3200研究中bevacizumab减量50％(5mg／kg)疗效不受影响。

③基于随机对照研究结果，采用最佳支持治疗加入panitumumab与单独最佳支持治疗比较,panitumumab可延长PFS(P<0．0001)：RR为8％vs0％。中位反应时间17周，FDA于2006年9月27日批准,panitumumab可用于EGFR表达阳性经含5－氟脲嘧啶、或奥沙利铂、或依立替康药物治疗失败的患者。

4．2二线探索方案

①BOND2研究中，bevacizumab联合cetuximab取得了难以置信的协同作用，RR23％；bevacizumab+cetux-imab联合CPT-11二线用药，有效率甚至可达到37％，TTP为8．5个月：研究证实，血管内皮生长因子介导的抗血管生成途径是西妥昔抗耐药的重要机制之一，这提示了逆转耐药的途径，为多靶药联合治疗提供了理论依据。

②CONFIRM-2研究PTK878联合FOLFOX4对比FOLFOX4加安慰剂在伊替立康治疗失败后二线治疗疗效。2006年ASCO会议中期分析结果显示，PTK878联合FOLFOX4方案可改善PFS(5．5个月vs4．1个月；P=0．026)，血清乳酸脱氢酶增高者受益更明显。

5其他探索性研究

来自2005年ASCO会议上，一个前瞻性非随机初步的研究结果,830例Ⅲ期结肠癌患者进行术后标准常规治疗，其中8．7％加用阿司匹林者(325mg／d)减少复发55％及死亡48％；4．3％加用celecoxib(或rofe-coxib)，可减少复发风险44％，尽管如此，由于服用环氧化酶抑制剂存在心脑血管毒性风险比不服用者高出2．5倍，研究克服和避免心脑血管毒性成为当务之急。

6结语

综上所述，肠癌的分子靶向药物结合优化化疗，业已证明它在临床一线、二线治疗中的疗效优势；在研究中的cetuximab加FOLFOX4方案及cetuximab加CPT-11的一线治疗方案，有望改变突破晚期大肠癌当前中位生存20个月徘徊状态，我们正在期待着这一令人振奋的结果；分子靶向药物结合化疗与传统化疗相比较．有截然不同的抗肿瘤机制，其优点是靶向药物具有特异性拮抗肿瘤组织靶位点特性，靶向性强而发挥非细胞毒的生物学效应，毒副作用小，与化疗联合发挥协同的功能及拮抗耐药性作用．高效低毒．进一步改善患者的生活质量，延长生存期，明显提高肠癌姑息治疗水平。