高频电刺激丘脑底核治疗论文

导语：高频电刺激丘脑底核治疗论文一文来源于网友上传，不代表本站观点，若需要原创文章可咨询客服老师，欢迎参考。

[论文关键词]帕金森；丘脑底核；高频电刺激

[论文摘要]帕金森病（ParkinsonDisease，PD）是一种发生于中老年时期，以震颤、肌强直、运动减少、姿势异常为主要特征的进行性神经系统变性疾病。目前的外科治疗手段主要有立体定向损毁术和丘脑底核高频电刺激术。立体定向损毁术是应用最为广泛的传统手术方式，它虽然可以改善PD运动症状但却是以核团毁损为代价的。随着人们对PD病因和发病机制的研究的深入，丘脑底核的重要性已经被越来越多的学者所重视，它与基底节的许多核团都有广泛的神经纤维联系，被称为基底节活动的动力“源泉”。在PD动物试验和PD患者临床治疗中，丘脑底核高频电刺激均取得了令人满意的疗效，但是其作用机制至今仍然是医学界的一个难题，本文就最近几年的研究进展做简要综述。

丘脑底核是基底节神经环路的一个交结点，它在调整基底神经节传出信息和控制运动行为上起到了一定的整合作用，其活动的改变在PD病理生理机制中起了关键的作用，因此，深入了解丘脑底核的作用有助于了解PD的发病机制，同时为研究新的治疗途径提供理论依据。

1丘脑底核在帕金森病发病中的作用

基底节-丘脑－皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用。皮质纤维通过壳核进入基底节，基底传出冲动再由GPi和黑质网状部（substantianigrareticularpart,SNr）投射到丘脑，再与皮质建立联系将冲动传到大脑皮层调节机体的运动。在这个环路中有两条平行的通路：一是直接通路，即纹状体-GPi（SNr）；二是间接通路，即纹状体-GPe-STN-GPi(SNr)。直接通路易化运动，间接通路抑制运动，两条通路的平衡对于正常运动的顺利实现是十分重要的。两条通路都受纹状体多巴胺调节，多巴胺可以兴奋直接通路抑制间接通路，从而实现两条通路的平衡。而在PD患者中纹状体多巴胺神经元变性使STN异常兴奋，GPi、SNr输出增多导致丘脑皮层通路过度抑制，从而引起PD的一系列临床表现。在发病过程中，丘脑底核兴奋性增高，在基底节输出增多中起了至关重要的作用，这就是PD的发病基础也是临床上丘脑底核毁损术和高频电刺激术治疗PD的病理生理基础。

2丘脑底核高频电刺激作用机制的研究

1987年法国学者Benabid首次将丘脑底核高频电刺激术(STN-HFS)应用于临床，它不但可以改善帕金森病各种运动障碍，而且副作用少，对机体不造成任何损伤，现在已成为帕金森病的首选治疗方法。近年，STN-HFS也被广大的科研工作者应用于治疗其他神经及精神障碍。虽然STN-HFS对运动障碍的疗效十分确切，但是它的作用机制至今仍然不是十分清楚。目前最主要的两种学说有：高频刺激兴奋学说和高频刺激抑制学说。

2.1STN-HFS的抑制学说

很多学者在施加刺激的同时进行神经信号记录，均显示出STN活动的降低。Magarinos-Ascone等发现频率为5~14Hz的STN低频刺激，或是诱发抑制或是无效应，但随着频率的增加，神经元表现出抑制效应的数目逐渐增高，据此，他们认为STN高频刺激可以抑制STN的活动。有学者研究麻醉和清醒状态的对照组及损毁组的大鼠给予长时间STN高频电刺激，STN乙酰辅酶A的mRNA的表达率下降10％~35％[1]。同样也有很多其他方面的证据支持高频刺激抑制学说。正电子发射断层扫描研究显示，苍白球毁损术与GPi-HFS对丘脑皮层代谢活动产生相似的改变[2],说明HFS可能是通过抑制效应起作用。Maesawa等采用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)所诱导的清醒动物模型来研究STNHFS治疗效果，证明STNHFS可以保护黑质致密部(compactpartofthesubstantianigra,SNc)多巴胺能神经元。在刺激前STN和SNr神经元过度兴奋，受来自过度兴奋的STN释放的过多谷氨酸产生的神经毒素的影响，导致SNc中的多巴胺神经元变性。而在刺激之后STN的过度兴奋受到抑制，SNr异常兴奋受到抑制，结果SNc中神经元产生兴奋。SNc中剩余的多巴胺神经元释放多巴胺到纹状体中，从而导致对侧旋转行为的改善。因为来自STN过多的谷氨酸传出减少和SNc中代谢增加，谷氨酸相对毒性减少，所以SNc多巴胺神经元的进一部变性减弱，多巴胺神经元受到保护。

2.2STN-HFS的兴奋学说

虽然很多的研究证明高频刺激是通过抑制效应起作用的，但近几年有些研究却得出了相反的结论。Hashimoto等[3]报道了高频刺激MPTP处理过的猴子STN引起GPi神经元的兴奋。在STN-HFS刺激期间大多数GPi神经元的响应表现为抑制－兴奋－抑制－兴奋。兴奋响应的潜伏期与丘脑底核－黑质[4]或丘脑底核－苍白球[5]神经元的激活相一致，从而有力地支持了STN-HFS激活STN输出神经元这一假说。微透析测量发现大鼠在体STN－HFS引起GPe和SNr核团的谷氨酸的浓度显著增加，这一结果可由刺激驱动STN神经元或兴奋了STN谷氨酸传出轴突来解释[6，7]。有些学者在症状改善显著的患者身上观察到，刺激同侧的脑血流、小脑的局部代谢率及血氧浓度增加，这个试验结果也表明了STN-HFS通过兴奋效应起作用[8~10]。

2.3关于丘脑底核高频电刺激其他方面的研究进展

最近还有学者研究了帕金森病与ATP敏感性钾离子通道的关系。中脑DA能神经元中有两种不同亚型的K+-ATP通道蛋白，它们介导呼吸链酶复合体Ⅰ(CXⅠ)的抑制作用。由于在PD中已发现CXⅠ的活性下降，因此不同亚型K+-ATP通道表达的差异可能参与了DA能神经元的退化[11]。虽然K+-ATP通道蛋白与PD的发病密切相关，但是目前这方面的研究甚少，目前DBS对K+-ATP通道的作用还尚未见报道[12]。今后如能从离子通道水平开展STN深部电刺激治疗帕金森病作用机制的研究，将对进一步了解PD的病理生理过程，阐明深部电刺激术的治疗机制，为PD的药物治疗寻找更好的目标提供进一步的理论依据。

现在已有学者认为，帕金森病患者的异常运动很有可能是因为脑组织活动模式的改变。研究发现，正常猴的基底节中有10%的苍白球神经元表现出3~19Hz微弱的周期性震荡活动，而且苍白球神经元之间的活动是无相关性的。在帕金森病猴模型中，苍白球神经元的震荡活动加强，有41%的苍白球神经元表现出低频的震荡活动，震荡活动的频率主要分布在7Hz和13Hz，而且神经元之间的震荡活动呈现出明显的同步化[13]，其他的学者也得出了一些类似的结论。由此可见，帕金森病的运动障碍很有可能是由基底节神经元这些放电模式的改变所引起的。而STN-HFS改变帕金森病运动障碍的机制很有可能就是抑制了这种异常的神经放电模式。近几年国外有学者报道，电刺激丘脑底核神经元同步化活动在20Hz左右的区域会使GPi20Hz左右的神经元同步化活动加剧。而在电刺激丘脑底核同步化活动>70Hz的区域，可以抑制内侧苍白球20Hz左右的神经元同步化活动。STN-HFS和多巴胺能的药物治疗就是使丘脑底核产生一个大于70Hz的神经元同步化活动来抑制基底节的输出结构GPi的低频同步化活动，从而改善帕金森病的运动症状[14]。

综上所述，目前已有的研究主要将STN-HFS的作用机制分为抑制效应与兴奋效应，这个问题不能分开来看，它只是一个问题的两个方面，应该把所有这些试验结果综合起来进行分析。STN-HFS对各种运动障碍症状都有很好的疗效，阐明其作用机制可以更好地了解帕金森病的发病机制，为寻找更好的靶目标及研究新的治疗方法提供理论依据。

[参考文献]

[1]TaiCH,BoraudT,BezardE,etal.Electrophysiologicalandmetabolicevidencethathigh-frequencystimulationofthesubthalamicnucleusbridlesneuronalactivityinthesubthalamicnucleusandthesubstantianigrareticulate[J].FASEBJ,2003,17(13):1820-1830.

[2]LimousinP,GreeneJ,PollackP,etal.ChangesincerebralactivitypatternduetosubthalamicnucleusorinternalpallidumstimulationinParkinsdisease[J].AnnNeural,1997,42(3):283-291.

[3]HashimotoT,ElderCM,DelongMR,etal.ResponseofpallidalneuronstoelectricalstimulationofthesubthalamicnucleusinexperimentalParkinsonism[J].MovDisord,2000,15(suppl3):31-33.

[4]HammondC,DeniauJM,RizkA,etal.Electrophysiologicaldemonstrationofanexcitatorysubthalamonigralpathwayintherat[J].BrainRes,1978,151(2):235-244.

[5]NambuA,TokunoH,HamadaI,etal.Excitatorycorticalinputstopallidalneuronsviathesubthalamicnulcleusinthemonkey[J].JNeurophysiol,2000,84(1):289-300.

[6]WindelsF,BruetN,PoupardA,etal.EffectsofhighfrequencystimulationofsubthalamicnucleusonextracellularglutamateandGABAinsubtantianigraandglobuspallidusinthenormalrat[J].EurJNeurosci,2000,12(11):4141-4146.

[7]WindelF,BruetN,PoupardA,etal.Influenceofthefrequencyparameteronextracellularglutamateandg-aminobutyricacidinsubstantianigraandglobuspallidusduringelectricalstimulationofsubthalamicnucleusinrats[J].JNeurosciRes,2003,72(2):259-267.

[8]Ceballos-BaumannAO,BoeckerH,BartensteinP,etal.ApositronemissiontomographicstudyofsubthalamicnucleusstimulationinParkinsondisease:enhancedmovement-relatenactivityofmotor-associationcortexanddecreasedmotorcortexrestingactivityArch[J].Neurol,1999,56(8):997-1003.

[9]HersheyT,RevillaFJ,WernAR,etal.CorticalandsubcorticalbloodfloweffectsofsubthalamicnucleusstimulationinPD[J].Neurology,2003,61(6):816-821.

[10]ZhaoYB,SunBM,LiDY,etal.Effectsofbilateralsubthalamicnucleusstimulationonresting-statecerebralglucosemetabolisminadvancedParkinsondisease[J].JChinMed(England),2004,117(9):1304-1308.

[11]张辉，方云祥.深部电刺激丘脑底核与ATP敏感性钾通道[J].湘南学院学报，2004,6（2）：54-57.

[12]LawsonK.Istherearoleforpotassiumchannelopenersinneuronalionchanneldisorders[J].ExpertOpiInvestingDrugs,2000,9(10):2269-2280.

[13]RazA,VoadiaE,BergmanH.Firingpatternsandcorrelationsofspontaneousdischargeofpallidalneuronsinthenormalandthetremulous1-ethyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinevervetmodelofParkinsonism[J].TheJournalofNeuroscience,2000,20(22):8559-8571.

[14]BrownP,MazzoneP,OlivieroA,etal.EffectsofstimulationofthesubthalamicareaonoscillatorypallidalactivityinParkinson''''sdisease[J].ExpNeurol,2004,188(2):480-490.