神经生物学神经内分泌免疫网络教学研究

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摘要:神经内分泌免疫超系统的相互作用对于进化、生态学和疾病易感性有重要意义。首都医科大学开设的神经生物学课程超系统章节是特色内容，国内外教科书中鲜有系统概述。在概要复习神经系统、内分泌系统和免疫系统相关基础内容和超系统概念的基础上，参考相关文献综述和研究论文，重点讲授神经内分泌免疫网络的解剖学基础和生物活性物质、相互作用以及炎症和应激状态下神经内分泌与免疫的生理学改变。

关键词:神经生物学;神经免疫内分泌网络;教学方法

神经生物学作为神经科学的一个分支，是20世纪中后期才逐渐形成的一门学科。首都医科大学是国内较早形成、建立神经生物学学科的医科院校，形成了围绕神经系统重大疾病、以转化医学为理念指导的神经科学研究特色。本校曾在20世纪90年代开设了针对五年制基础医学和临床医学专业和七年制(现“5+3”模式长学制)临床医学专业的神经生物学课程［1］，主要讲授神经生理学为主的相关内容。2007年以来，在国家级教学名师徐群渊教授的带领下，主要参考Neuroscience－ExploringtheBrain(现为2016年WoltersKluwer出版社的第四版)对本门课程的授课内容进行补充和完善，形成了涵盖基础神经科学重要内容的医学神经生物学课程［2］，其中神经免疫内分泌网络章(neuroimmuneendo-crinenetwork)节为本课程的特色内容。神经系统和免疫系统都是作为典型的超系统(supersystem)进行发育和行使功能［3］，其相互作用对于进化、生态学和疾病易感性有重要意义［4］。神经免疫内分泌网络教学重点讲授三个系统的相互联系和相互作用，而这些内容在国内外神经生物学或神经科学的著作和教科书中鲜有系统概述。我们主要是参考相关文献综述和研究论文，再归纳和综合后讲授给学生进行学习和理解。

1超系统的概念

超系统是1997年日本学者Tada创造(coin)的术语，指高度整合了的生命系统如免疫系统，高等生物的神经系统和胚胎发育也可以被视为超系统［4］。Tada解释了系统(system)和超系统的区别，认为:系统是由多种不同的组成部分或要素(compo-nentorelement)组成;其各组成部分之间有相互协调的关系，可以作为一个整体发挥作用;系统的功能是为了特定的目的(particularpurpose)［4］。超系统则是由单个先祖细胞产生的不同组分组成;通过自适应(self－adaptation，即细胞适应其周围环境细胞，若建立联系则存活并分化，否则死亡)和共适应(co－adaptation，即周围环境细胞也通过接受或发出信号来适应新分化细胞)而相互联系自我组织产生的动态自我调节系统;其组分产生和功能运行没有特定目标，是无目的地(purposelessly)适应早先形成的细胞环境过程中形成的［4］。我们给学生举例简要解释了系统和超系统的概念。呼吸系统由上皮组织、平滑肌组织、结缔组织和神经组织等多种组织组成，这些成分相互协调而发挥作用，主要是吸入氧气排出二氧化碳这一特定目的。作为超系统的神经系统来源于神经干细胞即胚胎神经管上皮细胞，其在各种诱导因素作用下发育为各类神经元和神经胶质细胞，发挥机体的感觉功能和运动调节功能以及学习记忆、语言和情绪等高级脑活动。

2超系统的解剖学基础和生物活性物质

神经系统(nervoussystem)包括中枢的脑和脊髓以及外周的神经纤维组成。神经组织细胞有神经胶质细胞和神经元，后者合成神经递质(neurotrans-mitter)和神经肽(neuropeptide)通过动作电位传递信息。免疫系统(immunesystem)包括胸腺、脾、骨髓和淋巴结等组织，其内的细胞包括巨噬细胞、T淋巴细胞(CD4和CD8细胞)、B淋巴细胞和抗原呈递细胞等。这些游走细胞(travelingcell)主要通过细胞因子(cytokine)来传递信息。内分泌系统(endocrineimmune)包括下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、胸腺和性腺等器官和组织，通过内分泌、自分泌或旁分泌释放激素(hormone)，对同类细胞、邻近细胞或进入血液对远隔部位靶细胞发挥作用。不仅如此，这三个系统产生的生物活性物质及其受体分别在免疫、内分泌和神经组织中共存。如:某些免疫细胞上具有激素、神经递质和神经肽的受体如胰岛素(insulin)、催乳素(prolactin)、皮质类固醇(corticosteroids)、雌二醇(estradiol)、睾酮(testos-terone)、乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)、内啡肽(en-dorphin)、脑啡肽(enkephalin)、P物质(substanceP，SP)、生长抑素(somatostatin，SOM)和血管活性肠肽(VIP)等受体;而且免疫淋巴组织中也合成神经和内分泌物质，如ACTH、β－内啡肽、催乳素、生长激素(growthhormone)、儿茶酚胺(catecholamine)、Ach、VIP和SP等。内分泌细胞有细胞因子受体，如垂体有白细胞介素－1(IL－1)和IL－2受体;内分泌系统合成某些细胞因子，如大和小鼠垂体前叶细胞合成IL－6。神经系统脑内神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞有细胞因子受体如IL－1、IL－2、IL－4、IL－6、肿瘤坏死因子－α(TNFα)、干扰素－γ(IFNγ)和巨噬细胞集落刺激因子(M－CSF)等受体，而且这些细胞也能合成诸多细胞因子［5，6］。

3超系统间的相互作用

如上所述，生物活性物质(神经递质和神经肽、细胞因子和激素)及其受体分别在免疫、内分泌和神经组织中共存，这也是其相互作用的分子基础。我们逐一讲授了某类活性物质(如炎症和应激状态下)对其余两类组织和细胞的作用，免疫产物作用于神经系统的传入和传出途径［5，7］。炎症早期，迷走神经通过副交感神经节细胞表达的IL－1等促炎细胞因子受体向脑传递外周组织发生炎症的信号［7］，刺激下丘脑室旁核(PVN)释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)，垂体前叶嗜碱细胞释放ACTH致肾上腺释放类固醇激素，即激活下丘脑垂体肾上腺(hypothalamicpituitaryadrenal，HPA)轴［7］。类固醇激素通过抑制IL－1、IL－12、IFNγ和TNF－β等Th1促炎(pro－inflammatory)细胞因子以及促进IL－4、IL－10和转化生长因子－β(TGF－β)等Th2抗炎(anti－inflammatory)细胞因子而发挥抗炎、抑制细胞免疫(cellularimmune)和促进体液免疫(humoralimmune)的作用［7］。也就是说，炎症早期IL－1等促炎细胞因子的释放，通过HPA轴反过来抑制IL－1等促炎细胞因子并促使抗炎细胞因子释放，在免疫系统和中枢神经之间进行反向反馈调节，从而使炎症得到痊愈。应激(stress)状态可以引起中枢及周围的对抗或躲避(fightorflight)反应，下丘脑PVN神经元则是各种警戒反应通路中周围刺激到达的地方。一方面，PVN分泌CRF通过HPA轴起到抗炎作用［7］。另一方面，PVN激活蓝斑(脑干中50%去甲肾上腺素能神经元)和交感肾上腺素系统(sympatheticad-renalmedullasystem，SAS)［7］，通过β－肾上腺素受体(β－ARs)，抑制IL－1、IL－12、IFNγ和TNF－α等促炎细胞因子，促进IL－4、IL－10和TGF－β等抗炎细胞因子的释放，从而抗炎抑制免疫反应［8］。因此，免疫系统、神经内分泌系统通过神经递质、细胞因子、迷走神经、HPA轴、SAS和周围神经系统进行平衡调节，在控制细胞生长、分化和存活中发挥重要作用［7］。两类细胞因子即促炎细胞因子(IL－1、IL－12和TNF－α)和抗炎细胞因子(IL－4和IL－10)之间存在抑制性交互调节，即间接抑制彼此的合成，从而在神经变性和神经保护的效应上进行平衡的微调［6］。在“正常”的健康脑(“normal”healthybrain)，促炎细胞因子表达较低，且通过抗炎细胞因子的反向调节以及神经递质(去甲肾上腺素和多巴胺)及胰岛素样生长因子－1和神经生长因子等调控事件启动细胞内信号传导机制，激活磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)、增加胞内cAMP水平和CREB磷酸化，激活抗凋亡BCL－2基因家族，而起到保护和促细胞存活作用［6］。而在炎症、缺血或其他脑损伤等病理情况下，促炎细胞因子和神经递质(谷氨酸和乙酰胆碱)促使应激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK)、凋亡蛋白Caspase8和神经鞘磷脂酶(sphingomyelinase)增加、转录因子NF－κB降低，导致组织损伤和细胞死亡［6］。神经－内分泌－免疫相互作用涉及内外多种因素介导的多向交互联系(multi－directionalcrosstalk):第一层次(first－order)的相互作用包括:①神经系统和免疫系统的相互作用(如免疫组织的交感神经支配，细胞因子激活脑中小胶质细胞或特定神经核)。②内分泌－免疫的相互作用(如免疫的激素调节，内分泌细胞的细胞因子/趋化因子激活)。③经典的神经和内分泌系统相互作用(如HPA轴的激活和调节，激素的神经调节);第二层次(second－order)的相互作用是指神经－内分泌－免疫(NEI)这三个系统的相互作用以产生生理效应［9］。通过本次教学，力图让同学们充分理解这些持久的相互作用高度协调起来可以产生复杂的神经内分泌免疫表型，并在介导机体对疾病的易感性、抗病性和耐病性(susceptibility，resistanceandtolerancetodisease)方面发挥着重要作用。

作者：段德义 单位：首都医科大学基础医学院神经生物学系