药物安全性风险控制分析

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摘要：中医历来重视用药安全性，该文根据中医临床实践过程，从中医理论（理）、治则治法（法）、方剂配伍（方）、药物应用（药）以及特殊人群方面回顾了中医传统上控制药物安全性风险的策略和方法，并简要讨论了现代临床实践和监管环境下，中药安全性风险控制的进展。

关键词：中药；安全性；理法方药；中医理论；风险控制

虽然中药在不少人的心目中打上了“天然”“安全”等标签，但中药应用数千年来不乏药害事件，其中影响时间长、影响范围大的案例之一是五石散[1-2]。五石散顾名思义是以五种矿石入药，其配方不固定，主要使用的药物包括钟乳石、紫石英、白石英、硫黄、赤石脂等。矿石入药是古代神仙服食范畴中的一种，《神农本草经》认为久服一些矿石药有“延年”“轻身”“不老”“通神明”“神仙不死”等功效，并将之列为上品药。由于五石散所含药物的药性燥热峻烈，服后使人全身发热，可产生迷惑人心的短期效应，并被认为有美容、壮阳、益寿等作用，三国时期何晏倡导服食五石散，认为“服五石散，非唯治病，亦觉神明开朗”，开始了滥用五石散的先河。五石散包含一些有毒的矿物，长期服用可引起慢性中毒，甚至死亡。两晋时期已认识到其毒害，至唐初，孙思邈呼吁“遇此方，即须焚之，勿久留也”，但这股风气到宋朝才慢慢刹住，荼毒了数百年。中医在长期实践中早已认识到药物具有治疗作用和毒副作用的两面性，因此历来重视用药安全性，也从来不回避药物的安全性问题，在临床实践中中药安全性问题产生的原因很多，主要有：不遵循中医理论，治疗不当，包括过度治疗；个体差异；药物配伍及用药禁忌；药物本身的毒性；药物的炮制；用法用量等[3-5]，面对这些风险，历代先贤也总结了很多风险控制的手段。《研经言》曰：“凡药能逐邪者，皆能伤正；能补虚者，皆能留邪；能提邪外出者，皆能引邪入某经”，强调了药物在治疗过程中会产生毒副作用，因此防止药物毒副作用一直是中医重要的指导思想。中医临床实践的特色是理法方药的过程[6-7]，我们根据理、法、方、药这一临床过程来探讨中医传统上对药物安全性风险的控制。

1“理”和“法”

“理”是基于对人与自然、生理病理、疾病发生发展的认识，对通过四诊收集到的患者症状和信息进行辨证和辨病，即在中医基本理论的指导下，探讨疾病发生发展的机理，并作出正确诊断。“法”上承于“理”，在辨证和辨病的基础上确定相应的治则治法。中医治疗疾病，应当遵循中医理论，先辨证，后论治。中医的诊治疾病的基本思想包括了辨证论治、以平为期、异法方宜、治病求本等[8]。《素问•移精变气论》提到：“治之要极，无失色脉，用之不惑，治之大则，逆从倒行，标本不得，亡神失国”，即强调了正确辨证论治的重要性。中医认为人体与外部环境，体内脏腑组织之间存在动态平衡，这种平衡打破了，就会产生疾病，而治疗目的就是恢复或重建这种平衡，因此治疗疾病时，注重协调平衡，即“谨察阴阳之所在而调之，以平为期”。“以平为期”的思想一方面重视治疗的平衡性，提倡“中病即止”“衰其大半而止”等治疗原则，反对过度治疗，如《素问•五常政大论》云：“大毒治病，十去其六；中毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。谷肉果菜，食养尽之，无使过之，食其正也”；另一方面也重视药效和毒性的平衡，提出“不可过剂”，反对滥用重剂、峻猛之剂。异法方宜即制定治则时要强调考虑气候、环境因素，结合患者个体因素，全面分析，具体处理，如《素问•六元正纪大论》提到：“用寒远寒，用凉远凉，用温远温，用热远热”，反映了根据季节气候不同而用药；《素问•至真要大论》提到：“能毒者，以厚药；不胜毒者，以薄药”，《伤寒论》中指出咽喉干燥者、淋家、疮家、亡血家、汗家、酒客等均应慎用汗法，均反映了选择治疗原则应因人而宜。这些理论对于药物安全性也有非常重要的指导作用，如果不能准确辨证和辨病，或不能制定正确的治则治法，药不对证，不仅治疗无效，甚至可能引起毒副作用。清代名医凌奂认为“凡药有利必有害，但知其利，不知其害，如冲锋于前，不顾其后也”，在其所著《本草害利》一书中，对于每一个药物先言其“害”，后言其“利”，对人参、黄芪等传统补益药，关于“害”的篇幅远远多于“利”，充分反映了中医对于药物安全性的重视。因此正确诊断疾病，选择恰当的治则治法，防止药物毒副作用，一直是中医临床重要的指导思想。

2“方”

“方”是根据“理”与“法”，按照组方原则，确定药物、剂量和剂型。“方”是连接“理”、“法”和药物的桥梁，综合体现了从“理”到实施具体治疗的过程。在中医早期萌芽阶段，一般采用单味药，随着对疾病认识的不断深入，对药物使用经验的不断积累，用药也由简到繁，由单味药到多味药配合治疗，形成了方剂，多味药配合应用中医称之为“配伍”。历代先贤在临床实践中积累了丰富的药物配伍经验，对药物与药物之间的相互关系也有深刻的体会，认识到药物的配伍应用能提高药物的疗效，同时也会增加或减少药物的毒副作用。春秋战国时期甚至更早，即形成了中药组方和配伍的基本原则，历经数千年，内容不断丰富，从“增效”和“减毒”两个角度出发，既增强药物的疗效，同时也力争弥除药物安全性的隐患。这些原则主要包括“君臣佐使”“七情相合”等。君臣佐使的理论出自《内经》和《神农本草经》，《素问•至真要大论》曰：“主病之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使，非上下三品之谓也”，指出药物可按其在方剂配伍中所起的作用分为君药、臣药、佐药、使药。《素问•至真要大论》又云：“君一臣二，制之小也。君二臣三佐五，制之中也。君一臣三佐九，制之大也”，指出君臣佐使的配伍比例不同来区分成方的大小。《神农本草经》曰：“上药一百二十种为君，主养命；中药一百二十种为臣，主养性；下药一百二十种为佐使，主治病；用药须合君臣佐使”，则具体到了药物层面。君臣佐使是从方剂组成结构出发，阐述不同药物在一首方剂中的作用和地位。其中佐药（佐制药）用以消除或减弱君、臣药的毒性，或制约君、臣药峻烈之性，使药（调和药）调和方中诸药[9]，两者具均有减轻药物毒副反应的作用，从组方的角度控制了用药风险，《伤寒杂病论》中大量的方剂用到了甘草、生姜、大枣，其中相当一部分就是起到了佐制和调和的作用。“七情相合”的配伍理论关注药物之间的相互作用，出自《神农本草经》，书中提到：“有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者。凡此七情，合和时之，当用相须、相使者良，勿用相恶、相反者。若有毒宜制，可用相畏相杀者，不尔，勿合用也”。“相畏”和“相杀”的配伍适用于弥减药物的毒副作用，“相反”和“相恶”包含了降低疗效和产生毒副作用的药物相互作用，这四者都属于现代药物警戒的范畴。在“七情相合”的基础上拓展出了药物配伍宜忌，“宜”指药物适合配伍，关键在于药物配伍后能增效减毒；“忌”指药物合用会产生和增强毒副作用、或降低和破坏药效，在复方中不宜配合运用。配伍禁忌中最多提到的是“十八反”“十九畏”，尤其是“十八反”列入了《中华人民共和国药典》。“十八”之数，首见五代后蜀•韩保升《蜀本草》，其注释《神农本草经》时提到：“凡三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者九十种，相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相杀者三十六种”。历代本草著作有所增补，如《普济方》记载有57种、48对，《本草集要》记载25种、19对，《中药品汇精要》记载29种、28对，《本草蒙筌》记载25种、26对，《本草纲目》记载31种、29对。因此“十八反”已超出其数字意义，成为中药配伍禁忌的代名词。除“反”“恶”外，本草文献中“禁”“忌”“勿”“不可”“不宜”等内容大部分都与药物配伍禁忌有关[9-11]。此外，配伍禁忌还包括了服药食忌，俗称“忌口”，即服用中药期间的饮食禁忌。《金匮要略》中提到：“所食之味，有与病相宜，有与身有害，若得宜则益体，害则成疾，以此致危，例皆难疗”。一般服药期间应忌食生冷、油腻煎炸、辛辣刺激、海腥发物等食物，以免削减药物功能，或产生不良反应。

3“药”

“药”指在中医理论指导下应用药物，是组成方剂的基本单位，“方”“药”常常并称。中医的药性理论包括四气五味、升降沉浮、归经、有毒无毒等，是指导临床合理用药的基础。中药来源广泛，品类繁多，很多药物本身具有一定的毒性，甚至致命，如《神农本草经》提到：“药物有大毒，不可入口、鼻、耳、目者，即杀人，一曰钩吻，二曰鸱……”，并认识了一些药物的中毒症状，如《诸病源候论》描述“着乌头毒者，其病发时，咽喉强而眼睛疼，鼻中艾臭，手脚沉重，常呕吐，腹中闷热，唇口习习，颜色乍青乍赤，经百日死”。减少药物的毒副作用，除了在组方时注重药物配伍，避免配伍禁忌，在药物层面，历代医家也尽了很大的努力，包括对药物的毒性进行分级、药物炮制、制剂、剂量、服用方法，以及解毒方法等[12]。《素问•五常政大论》开药物毒性分级的先河，把药物毒性分为“大毒”“常毒”“小毒”“无毒”四类，《神农本草经》运用到具体药物，根据药物的安全性注明有毒、无毒，并根据毒副作用的程度注明“大毒”“小毒”等分类，这种分类方法为以后历代本草著作沿用，并出现更详细的分级，如“微毒”、“微有小毒”等，现行《中华人民共和国药典》采用了“大毒”“有毒”和“小毒”三级分类法。药物毒性分级对药物的临床安全应用，避免毒副作用有一定的指导意义。炮制（或炮炙）是指在中医理论指导下，根据药物的性质和治疗目的，对中药进行加工。由于药物本身具有一定的毒性，因此药物加工是减少毒副作用的重要环节，是中医减少药物毒性最常用的方法之一。加工后的中药制成饮片，便于制剂。早在南北朝刘宋时期就出现了我国第一部药物炮制专著《雷公炮炙论》，经历展，逐渐形成了一整套药物炮制的理论和方法。现在看来，传统的炮制方法大多数有临床实用价值，并经现代科学手段证实。例如巴豆含有34%~57%巴豆油，既是有效成分，也是剧毒成分，巴豆入药前经过去壳、炒热、研绒、榨去油、研霜等一系列炮制过程，加工成巴豆霜，使含油量控制在18%~20%或放在纸上不没油迹为准，大大降低了巴豆油含量，既保证药效，也提高了安全性[13]。中药炮制一方面减少和去除了药物本身的毒性和一些引起不良反应的因素，另一方面也制定了药物来源、生药加工、成药生产的一些规范，从而减少因药物之间的相互作用、品种误用、加工生产不规范等因素引起的药物安全性问题。中药剂型以汤剂最为常用，因此煎药容器、煎药溶媒、煎药时间、煎药次数、煎药火候和溶媒量对药物的安全性也有影响，这在历代中医著作中有大量描述。例如煎药容器不宜用铁器；附子往往需要久煎，因为加热可以破坏乌头碱等等。对于一些毒性较高，用量较小的药物，往往制成散剂，可以控制剂量，减少毒副反应。此外，中药也有一些特殊的制剂方法，如服用时将芫花、大戟、甘遂这些毒性剧烈的药物放入枣肉或桂圆肉内，类似于今天的胶囊剂，其目的也是减少药物的毒副作用。古人很早就认识到剂量与毒副作用之间的关系，因此使用重剂、猛剂时往往采用剂量递进的原则，反对孟浪用药。《伤寒杂病论》中提到十枣汤：“强人每服一钱匕，羸人半钱……若下，病不除者，明日更服，加半钱，得快下利后，糜粥自养”，综合反映了治疗因人而异、剂量递进的思想，以及服用峻猛药物的善后。中药服用得法，也可以减轻或避免安全性问题，如对胃肠道有刺激的药宜饭后服；常山热服容易引起呕吐，故宜冷服等。除了减少药物毒性外，历代医籍中对解毒方法也有描述，并不断积累和沿用下来。如《神农本草经》认为甘草、猪苓、石蜜等药材有“解毒”功效；《肘后备急方》中列有“治卒中储药毒救解方”“治卒服药过剂烦闷方”等内容；巢元方在《诸病源候论》中提到药物的毒副作用也是有办法可以解救的，“凡药物云有大毒者，皆能变乱与人为害，亦能杀人。但毒有大小，自可随所犯而救解之”；《新修本草》专列解毒篇，记载中毒解救之法。

4特殊人群的用药安全性

妊娠用药安全是我国古代医家关注的重要内容之一，历代将引起胎动不安、滑胎、堕胎等副作用的药物列为妊娠禁忌药或慎用药。禁用药多属于剧毒药，或药性作用峻猛之品，或走窜性强的中药，例如雄黄、斑蝥、麝香等；慎用药则主要是一些活血化瘀药、行气导滞药和攻下药等，例如红花、大黄、附子等。《神农本草经》记载了6种有堕胎作用的中药，隋代《产经》最早直接列述妊娠禁忌，记载了82种妊娠禁忌中药，宋•陈自明的《妇人大全良方》系统完整地著录妊娠禁忌药，列举了妊娠禁忌药69种。在《中华人民共和国药典》中对妊娠妇女禁忌使用的中草药和中成药均有标注。除了重视药物的禁忌外，针对孕妇还制定了专门的治疗原则，如“有故无殒”“衰其大半而止”等，指孕妇不得“无故”用药，倘若有病邪存在，虽使用峻烈药物，是不会伤害母体，亦不会伤害胎儿的。用药时应根据疾病轻重，谨慎用药，不得过度治疗。此外，也总结了不少适用于妊娠期间服用的中药和方剂[14-15]。中医学认为老人和儿童体质与青壮年差别很大，老人总体走向衰竭，血气已衰，精神耗减，如风中残烛；儿童生长发育未完全，身体脆弱，常用“稚阴稚阳”来形容，因此在治疗上不仅仅是简单的避免使用药性猛烈的药、减少药物的剂量，而且结合患者年龄和生理状态，即使相同的疾病，也可能采用与青壮年不同的治则治法和方药，这样既提高治疗的有效性，也提高用药的安全性。

5中药安全性风险控制的现代进展简述

中医传统上是非常重视药物的安全性，对药物安全性认识的广度非常大，对中药的毒副作用积累了丰富的知识，本草著作中记载的数千种药物均有一定的安全性信息，这些安全性信息都是在临床实践中积累的，并根据临床路径，熔理、法、方、药于一体，从多方面、多角度减少药物安全隐患，对临床有很大的指导价值。但同时需要指出的是对中药的安全性认识可能缺乏一定的深度，例如中药虽然有毒性分级等安全性内容，但比较粗略，缺乏严格的客观标准，每个医家的认识和经验都不同，这就造成对于同一个药物的毒性描述和毒性分级会产生矛盾之处，造成历史上对某些药物安全性的争议和困惑。随着现代药理学、毒理学、药物警戒等理论和方法在中药研究中的运用，从理论层面、方剂层面、药物层面以及基于药物警戒理论和方法的层面，对中药饮片、制剂等进行安全性监测和评价[16]。近年对何首乌等药物肝毒性的研究[17-18]，使我们对中药的肝毒性有了进一步的认识，国家药品监督管理局近日也《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，旨在控制中药用药的安全风险，推动中药新药研发，从而促进中药产业健康发展。另外，中药注射剂是有别于传统中药的剂型，也已成为我国药品安全风险主要集中区域之一，因此，也有学者提出生产厂家-医疗机构-政府部门“三位一体”的立体监控模式设想[19]，也形成了中药注射剂临床安全性集中检测的专家共识[20]，这些新的理论、观念和方法均有助于提高对中药安全性风险的控制。同时我们也应该看到，在临床实践中也可以看到中药本身成分复杂、中药剂型多样化、复方制剂居多，2015年版《中华人民共和国药典》（一部）共收载含毒中成药474种，占成方制剂的31.75％。含毒性饮片的口服制剂、外用制剂、肌内注射品种分别为435（其中12个为既可口服又可外用的品种）、38、1个，分别占含毒中成药的91.77％、8.02％、0.21％。含有1、2、3味及3味以上毒性饮片的成方制剂分别有318、93、32、31个，分别占含毒中成药的67.09％、19.62％、6.75％、6.54％[21]。中药临床与其他药物联合使用多，而且多数中药作用相对和缓，发生毒副作用可能无明显临床症状及体征，因此对于认识、判断不良事件，以及判断与用药的关联性带来了困难。目前中药的安全性监测和评价主要还是依靠自发报告，缺乏大规模的集中监测，缺乏设计良好的以安全性为终点的临床试验，药物上市后再评价也有待加强；超过半数中药说明书安全性信息缺失或风险警示不足；中药不合理用药现象突出；中药与化学药、生物制剂联合应用非常普遍，但对这些药物之间的相互作用还缺乏认识和研究；中药饮片、颗粒剂等产品的安全性监测仍显不足；公众对中药的安全性还存在很大的误区等，因此有学者提出建立“临床监测-科学评价-风险防控”的一体化管理，完善科学的中药安全性评价和监管体系[22]，此外，加强中药安全性监测网络、优化中药安全性评价方法，使之更符合中医药学科特点、使中药安全性信息更好地应用于临床实践、提高公众对中药安全性的认识水平等仍是需要努力的方向[23-25]。

作者:刘静 朱琰 朱琦 单位:上海市中医医院