医院制剂风险控制论文

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1资料与方法

1.1检索方法

检索北京市医疗机构制剂现行质量标准《医疗单位制剂规程》（1984年）、《中国医院制剂规范》（1995年）中含有苯酚的品种，检索数据库CNKI，查阅相关文献、法律法规、标签和说明书，分析存在的问题，探讨可能造成此类制剂风险的原因。

1.2统计指标

名称、处方组成、适应证、剂型、苯酚浓度、处方中其他原料药及辅料、苯酚的鉴别及含量测定方法。

2结果

2.1含苯酚医院制剂的分布

含苯酚医院制剂广泛应用于口腔及耳消炎止痛、皮肤杀菌止痒和器械消毒。《医疗单位制剂规程》、《中国医院制剂规范》涉及品种共27种，其中有12个品种(占44%)未标示苯酚的含量范围。

2.2苯酚在医院制剂中的作用及与原料药、辅料配合使用情况

苯酚使菌体蛋白变性起杀菌作用，多与间苯二酚、樟脑、薄荷脑、氧化锌、水杨酸、甲醛和硼砂配合使用，与苯酚协同发挥杀菌防腐作用，具体见表2。例如间苯二酚为杀菌剂，兼有止痒和溶解角质作用，与苯酚配伍制成复方间苯二酚洗剂；樟脑有镇痛和弱的防腐作用，与苯酚合用制成复方樟脑软膏，可减轻酚的腐蚀作用，加强渗透作用；薄荷脑有镇痛、止痒和防腐作用，与苯酚配伍制成薄荷酚洗剂、苯酚薄荷乳，用于皮肤瘙痒、湿疹等；氧化锌具有较弱的收敛及抗菌作用，能与油脂中的游离脂肪酸结合生成油酸锌及脂酸锌，对皮肤起保护作用，与苯酚配伍制成苯酚薄荷乳、炉甘石硫洗剂、炉甘石薄荷脑洗剂和痱子洗剂；5%~10%浓度的水杨酸具角质溶解作用，与苯酚制成水杨酸苯酚擦剂使角质松解而脱屑，并帮助苯酚的穿透，抑制细菌生长；甲醛是广谱杀菌剂，对细菌、真菌和许多病毒均有效，外涂能使皮肤硬化、粗糙发白，产生局部麻醉作用，常用制剂有苯酚甲醛消毒液、硼砂酚醛器械消毒液、止汗擦剂；硼砂为弱防腐剂，毒性极低，与苯酚配合制成复方硼砂溶液，用于口腔消炎止痛。间苯二酚、甲醛均有毒性，与苯酚配合使用时应严格控制有毒物质的浓度。含苯酚医院制剂常用辅料为甘油、乙醇、蒸馏水。苯酚能与乙醇、甘油任意混合，在水中溶解度为1：12，如加等量的甘油可使苯酚与水任意混合，且甘油可缓和苯酚的刺激性。

2.3苯酚的质量控制

2.3.1苯酚的鉴别

27种含苯酚医院制剂中，苯酚的鉴别主要有以下4种方法，分别为：（1）与FeCl3的显色反应：苯酚与FeCl3溶液作用生成紫色(或蓝紫色)的络离子；（2）与溴水的沉淀反应：滴加溴试液，发生瞬即溶解的白色沉淀（苯酚），振摇即被黄色沉淀（间苯二酚）所掩盖；（3）加甲醛溶液数滴，混匀后，加硫酸，呈玫瑰红色；（4）加铁氰化钾试液0.5ml、氨-氯化铵缓冲液（pH10.0）1ml、4-氨基安替比林各少许，显红色。

2.3.2苯酚的含量测定

27种含苯酚医院制剂中有15种(56%)进行了苯酚的含量测定，其中使用溴量法的有9种，碘量法的有5种，紫外分光光度法有1种。

3讨论

3.1含苯酚医院制剂风险环节分析

3.1.1制剂处方

苯酚有毒，含苯酚医院制剂均为外用制剂，不用于内服。个别品种苯酚浓度偏高，《国家临床用药须知》规定1.5%（g/ml）的苯酚浓度即可满足杀菌、止痒作用，但用于治疗手足多汗症的止汗擦剂中苯酚含量为1.8%~2.0%（g/ml）；复方樟脑软膏、冻疮软膏、苯酚软膏、水杨酸苯酚擦剂中苯酚的浓度为1.8%~2.2%（g/g）。含苯酚医院制剂也存在着疗效相近的品种，例如薄荷酚洗剂与复方薄荷脑醑，苯酚薄荷乳与苯酚软膏，炉甘石硫洗剂与炉甘石薄荷脑洗剂等。为防止器械生锈，含苯酚的器械消毒液中常加入碳酸氢钠、硼砂，苯酚呈酸性，在碱性中不稳定，易导致制剂理化性质不稳定。

3.1.2原辅料的管理

医院制剂的原辅料应使用药用规格，但受一些原辅料生产因素的制约，部分制剂辅料、甚至少数原料因没有市场供应或生产药用标准产品的厂家较少，给制剂质量造成了一定影响。目前国家批准的苯酚药用原料有3个生产厂家，分别是：广东恒健制药有限公司86900443000080（国药准字H44023912）；重庆西南制药二厂有限责任公司86901060000033（国药准字H50021191）；天津市天骄制药有限公司86900922000013（国药准字H12020622）。但医院制剂生产规模小，效期短，购买数量较少，而原材料生产厂家的原材料单包装通常较大，不便拆零散卖，导致医疗机构采购药用苯酚困难。

3.1.3制备过程中的职业暴露

苯酚属高毒类物质，可通过皮肤、消化道、呼吸道吸收而出现全身中毒症状。苯酚在40℃开始液化，热熔法制备液化苯酚时，应注意控制温度，防止挥发。称取苯酚时，可将固体苯酚在温水浴中熔融后倒出，但事先必须打开瓶盖，以免在开盖时苯酚因受热膨胀而突然溅出伤害皮肤。金有才报道皮肤灼伤是酚类化合物的主要职业危害，常见浅Ⅱ度灼伤，苯酚可经灼伤的皮肤吸收，经一定潜伏期后出现急性肾功能衰竭等急性中毒表现；侯媛媛等报道1例患者因工作原因长期接触苯酚、甲醛致皮肤黑变病；姚洪波等报道3例职业性急性苯酚中毒，因吸入高浓度苯酚蒸气出现头晕、头痛、乏力等神经系统症状；翟育忠报道某研究所在执行超临界流体萃取模拟试验时，苯酚、邻氯苯酚和邻硝基苯酚的泄漏致使5名操作人员白细胞总数普遍下降。

3.1.4执行标准

目前北京地区医院制剂执行《医疗单位制剂规程》（1984年）和《中国医院制剂规范》（1995年），不同医疗机构制剂执行标准不统一，军队医院执行《中国人民解放军医疗机构制剂规范》；同一名称制剂，在不同的标准中，处方、制剂工艺和检验标准有时存在较大差异。

3.1.5检验项目和方法

27种含苯酚医院制剂中仅有15种(56%)制剂进行了苯酚的含量测定，其余12种都没有苯酚的含量测定，且均缺少无菌检查或微生物限度检查。检验以化学方法为主，包括显色反应、沉淀反应及酸碱中和反应等，较少使用色谱法、光谱法等灵敏度高、专属性强的技术手段。

3.1.6医院制剂的认知

医院制剂大多由临床经验用药产生或协定处方转化，这些处方虽经过长期临床实践证明了疗效，但其药效学、毒理学等相关基础研究资料均相对欠缺，检索数据库CNKI未见含苯酚医院制剂的随机双盲对照临床试验，且相似的制剂间缺乏疗效与安全性的比较。含苯酚医院制剂多数无说明书，仅有简单的制剂标签，包括名称、适应症、生产批号和有效期，无相应的警告信息。

3.2含苯酚医院制剂风险控制措施

3.2.1《医疗机构制剂配制质量管理规范》的推行

含苯酚医院制剂的配制，对医院制剂室的建设要求较高。国家食品药品监督管理局在2001年颁布了《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP），GPP的目标是将人为的差错降低到最低限度，防止和减少产品的污染机会，建立高标准的严格的质量管理体系。目前北京地区通过GPP认证的医院有五家，要加强制剂室管理，就要严格实施GPP建设，有利于促进医院制剂室改进硬件设施，完善管理制度，规范制剂生产行为，保障配制人员的安全。

3.2.2原辅料质量控制

含苯酚医院制剂配制所用原辅料的购入、验收、储存应制订严格的管理制度，采购药用规格的原辅料；验收原辅料时，依据《中华人民共和国药典》相应的标准进行检验；对制剂原辅料的包装、标签、说明书和质量进行逐批检查，对于不合格的原料药坚决不能投入生产。苯酚常温时是固态，为方便配制常制成液态酚储存，具体方法为称取固体苯酚加入适量的纯化水，测定其含量后(每1.05ml液态酚相当于苯酚1g)，按比例投料。苯酚易挥发，不稳定，因此测定液化苯酚中苯酚的含量很重要，直接影响投料的准确性。

3.2.3质量标准和检验手段的完善

北京市食品药品监督管理局于2014年7月16日《北京市医疗机构制剂规程（2014年版）第一批质量标准》的公告，自2014年8月15日起执行。第一批公布的81个制剂品种中有6个是含有苯酚的制剂，分别为薄荷酚洗剂、炉甘石薄荷脑洗剂、苯酚滴耳液、苯酚软膏、复方苯酚软膏和复方硼砂溶液。2014版制剂规程鉴别项下信息完全，明确了苯酚及其他成分的鉴别方法；对每个品种中的苯酚及其他成分均进行了含量测定，其中3个品种使用了化学法，另外3个品种使用了色谱法；每个品种均添加了微生物限度及其他检查。以薄荷酚洗剂为例，2014版制剂规程中明确写出了苯酚和薄荷脑的鉴别方法，苯酚含量测定由碘量法改为高效液相色谱法，排除了薄荷脑、甘油对碘量法的干扰，并进行了微生物限度和洗剂有关的检查。随着2014版制剂规程的和推行，应适当增加医院制剂室检验设备投入，保障必要的检验项目，并且完善质量检验标准操作规程。

3.2.4医院制剂不良反应信息收集

医院制剂在使用过程中如果出现不良反应(adversedrugreaction，ADR)，应按《药品不良反应监测管理办法》的规定作好记录，并填表上报。检索北京ADR中心的数据库，近5年的监测数据显示：未检出薄荷酚洗剂、复方薄荷脑醑、复方间苯二酚洗剂、复方硼砂溶液、复方樟脑软膏、止汗擦剂、苯酚滴耳液、酚滴耳剂、苯酚软膏9个制剂的ADR。检索CNKI数据库发现用于口腔消炎止痛的樟脑酚引起过敏反应的个案报道，分析其原因可能为：随着医疗卫生体制的改革，药品监管力度逐年加大，大批药物的新制剂、新品种进入市场，在很大程度上取代了医院制剂，含苯酚医院制剂使用量降低，ADR发生的可能性随之下降；上述9个含苯酚医院制剂大多在门诊使用，患者对于ADR的辨识力较弱，且医院疏于对门诊患者的跟踪回访，ADR漏报率较高，口腔用含苯酚的医院制剂多在诊室使用，医护人员更易识别出现的ADR。因此收集整理现有含苯酚制剂的ADR信息，需要医生、护士、药师和患者之间良好的沟通技巧和渠道，医务人员对患者的用药教育非常必要。

3.2.5医院制剂用药错误监测

用药错误（medicationerror，ME）在美国《JCI医院评审标准》中是指任何可预防的药品使用不当或可危及患者安全的事件。2011年3月1日起施行的《医疗机构药事管理暂行规定》中，ME是指合格药品在临床使用全过程中出现的、任何可以防范的用药不当。ME可能出现在含苯酚医院制剂原辅料采购、制剂配制、质量检测、制剂运送、制剂调配发药等过程中的任一环节。建立ME监测报告系统，医务人员通过可靠途径上报ME，系统数据可用于分析、调查、评估、研究与分享，让其他同事和同行不再犯类似差错，达到保证患者用药安全的目的。

医院制剂的风险控制是一个系统工程，也是药品风险控制中重要组成部分。苯酚使菌体蛋白变性有杀菌止痒的疗效，广泛应用于口腔及耳消炎止痛、皮肤杀菌止痒和器械消毒，在临床治疗中发挥着积极作用。从监督管理和专业技术双方面着手构建并完善风险控制体系，加强医院制剂的生产、检验、使用、不良反应及用药错误监测等环节的风险控制，降低风险危害，保障医院制剂质量，保证患者用药安全有效。

作者:赵慧陈志刚崔岩峥曾蔚欣吴彬单位:北京积水潭医院北京市食品药品监督管理局