普洛股份的申请状况研究

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1．内部机构单独申请普洛系设置了研究机构、生产机构、销售机构等内部机构。在重组后，普洛系拥有上海普洛康裕药物研究院有限公司和横店集团成都分子实验室有限公司两家专业的研发机构，上海普洛康裕药物研究院的研究重点是生物制剂和化学中间体，成都分子实验室定位为从事药物及医药中间体研究开发。就经济区域分布而言，上海、成都分别处于长江的下游和上游，分别聚集着中国科学院上海药物研究所、复旦大学、上海中医药大学、四川大学、成都中医药大学等科研院校，具备较强的药物研究实力。随着《医药工业“十二五”发展规划》的和《生物医药产业发展“十二五”规划》上报国务院审批，中央财政扶持生物医药产业的资金将超过400亿元人民币。普洛系利用生物医药产业进入政策受惠期的时机，由内部研究机构独立提交了一些专利申请，主要涉及新化合物。由于化合物的开发风险比较大，普洛股份往往对上市药物化合物进行修饰或改动，在进行市场扩展的同时不忘控制风险。由上海普洛康裕药物研究院有限公司提交的200510024236号专利申请，涉及重组胸腺素α1在大肠杆菌中的高分泌表达和分离纯化，权利要求类型为组合物，2009年6月17日获得授权；201010141615号专利申请，涉及具有抑制内皮细胞生长活性的重组EDI-8t蛋白，权利要求类型为化合物。由上海普洛康裕药物研究院有限公司、张辉、罗宏伟提交的200610026841号专利申请，涉及重组蛋白AMACR及其在制备前列腺癌诊断标记物上的应用，2010年8月4日视为撤回。这3件申请都涉及基因生物药。涉及重组胸腺素α1的专利申请和新药申请的竞争都很激烈，有众多单位参与到竞争之中。例如，中国人民解放军第二军医大学提交了02136180号专利申请“一种重组胸腺素α1的制备方法”，中山大学提交了200410077749号专利申请“重组胸腺素α1的制备方法”，长春金赛药业有限责任公司提交了03127937号专利申请“Nα-脱乙酰化人胸腺素α1单体的表达载体、工程菌及其制备方法”，北京双鹭药业股份有限公司提交了200510102988号专利申请“一种胸腺素α1的水溶液制剂、其制备方法及应用”。北京双鹭药业股份有限公司、长春金赛药业有限责任公司都提交了注射用重组人胸腺素α1的新药申请。横店集团成都分子实验室有限公司的专利申请情况见表1所示。西多福韦（cidofovir，HPMPC）是新型的胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，由美国Gilead公司开发，1996年上市。西多福韦对巨细胞病毒（CMV）有高度的抑制活性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性，并对单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）、人类乳头瘤病毒（HPV）等也有很强的活性。西多福韦具有肾毒性，口服生物利用度有限，可将其设计成衍生物，从而提高脂溶性和化学稳定性，减少毒性。横店集团成都分子实验室有限公司开发并拥有涉及西多福韦新衍生物的3件新化合物专利，这表明其利用了西多福韦专利过期之后的空档期积极进行研究开发。横店集团成都分子实验室有限公司提交的200410022770号专利申请涉及新母核化合物，这表明普洛系已在药物方面进行新的市场布局。普洛系的内部生产机构还独立提交专利申请（见表2所示）。除了浙江普洛康裕天然药物有限公司提交的专利申请的权利要求类型是组合物以外，其他单位提交的专利申请的权利要求类型都是制备方法，这表明它们基本上都围绕着各自的主营业务进行研究开发，把分内的工作做扎实，不去做高风险的新化合物开发。这体现了普洛系的内部分工：各生产机构按照自己的比较优势进行专利申请。浙江普洛康裕制药有限公司的主营业务是化学原料药及制剂。浙江普洛医药科技有限公司的主营业务是中间体制造销售、医药科技开发。横店集团家园化工有限公司为控股型企业，其自身无实质性经营业务，在重组之前，其下属企业主要包括山东昌邑家园化工有限公司、山东汉兴医药科技有限公司（主营业务是医药中间体、原料药的生产销售）、山东家园染料有限公司、横店集团东阳家园运输有限公司、浙江普洛家园生物医学材料有限公司（主营业务是植入材料和人工器官的研发）。浙江普洛康裕天然药物有限公司的主营业务是原料药、小容量注射剂、口服液、合剂、糖浆剂、胶囊剂、中药片剂、颗粒剂、中药丸剂制造和加工。浙江普洛家园药业有限公司的主营业务是替米沙坦、兰索拉唑、氯霉素等原料药的生产。

2．内部机构联合申请普洛系的内部机构联合申请专利，包括研究机构和生产机构的联合申请、生产机构和生产机构的联合申请，尚没有见到研究机构和研究机构的联合申请。这些专利申请的类型大部分是制备方法，这表明普洛系的上游开发机构和下游生产机构，以及下游生产机构之间都在进行纵向整合，是对工艺进行完善，不是发现新化合物。涉及化合物晶型的专利申请并不是发现了新的化合物，化合物晶型的关键是结晶时的新制备方法。这体现了普洛系内部挖潜、提升工艺的决心。上海普洛康裕药物研究院与浙江普洛康裕制药有限公司联合提交了200910047120号专利申请（“一种托非索泮中间体的制备方法”）、201110319181号专利申请（“R-3-丁炔-2-醇的制备方法”）、201110323201号专利申请（“莫西沙星中间体〔1S，6R〕-8-苄基-7，9-二氧-2，8-二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法”）等3件化学中间体的制备方法专利申请。浙江普洛医药科技有限公司和横店集团家园化工有限公司联合提交了200810063324号专利申请（“芳香类酰氰化合物的合成方法”）、200810120562号专利申请（“苯甘氨酸衍生物的合成”）、200910095618号专利申请（“一种环己烷催化氧化制备环己醇和环己酮的方法”）、200910097834号专利申请（“氢溴酸安非他酮的多晶型物及其制备方法”）、201010167425号专利申请（“氢溴酸安非他酮的多晶型物及其制备方法”）。

3．与外部单位联合申请普洛系注重与外部单位的合作，引入外来智力成果进行产业升级。普洛系的外部合作伙伴大部分是国内有名的科研院校，这在一定程度上保证了其专利申请的质量。乌苯美司是由梅泽滨夫等人从橄榄网状链霉菌MD976-C7菌株的发酵液中分离得到的低分子二肽化合物，化学名为N-[（2S.3R）-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，对氨肽酶B和亮氨酸氨肽酶有明显抑制活性，用作抗癌剂、放射线副作用减轻剂、抗血栓形成剂和末梢镇痛剂等，1987年作为抗癌新药在日本正式上市。乌苯美司是国家“七五”、“八五”重点科技攻关项目。康裕制药成功开发了国家二类抗癌新药百士欣（乌苯美司胶囊），荣获国家医药科技进步二等奖。围绕百士欣的后续开发，普洛康裕制药与山东大学联合提交了200910020655号专利申请（权利要求类型是化合物），与上海现代药物制剂工程研究中心有限公司联合提交了201010299365号专利申请（权利要求类型是组合物），与中国医学科学院医药生物技术研究所联合提交了201010133844号专利申请（权利要求类型是组合物）、201010133858号专利申请（权利要求类型是组合物）。普洛系与中国科学院成都有机化学有限公司、中国科学院上海硅酸盐研究所联合提交了涉及医用材料的多件组合物专利申请，进行医用材料的产业布局。普洛系与外部单位联合提交的专利申请概况见表3所示。4．与外部自然人联合申请普洛系还采用与外部自然人联合申请专利的方式来引入外来智力成果。浙江普洛得邦制药有限公司和浙江大学化学系教师李啸风联合提交了200810063283号专利申请（“7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法”）、200810163168号专利申请（“3，4-乙撑二氧噻吩的制备方法”）、201010549341号专利申请（“一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法”）。其中，200810063283号专利申请在2011年9月14日被驳回，原因是说明书公开不充分。

虽然普洛股份的注册地在山东青岛，但是，其实际控制人横店集团位于浙江金华东阳。金华古称婺州，是“百工之乡”，自古手工业发达。南宋吕祖谦创立的金华学派，强调经世致用，反对空谈物理心性。南宋状元陈亮是金华永康人，主张农商并重，《宋史•陈亮传》称他“才气超迈，喜谈兵，议论风生，下笔数千言立就”，“志存经济，重许可，人人见其肺肝”。1975年，徐文荣先生创办横店丝厂，开启了中国特大型民营企业横店集团的创业之路。横店集团的三大主导产业是电子电气、医药化工、影视娱乐，这三大产业的发展动力在于创新，发展目的在于富民。只有创新富民，横店集团才能续写辉煌！

本文作者：赵明强工作单位：国家知识产权局专利局医药生物发明审查部现代中药处