理化与生物毒素引发溶血性贫血

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化学、物理与生物毒素所致的溶血性贫血属于红细胞(RBC)外在因素导致的非免疫性溶血性贫血。本组疾病的临床特点是溶血表现常与全身其他系统和器官的症状合并存在，但临床医生有时可能因患者心、肺、肝、肾等重要器官病变严重，忽视溶血的症状与体征，这种情况尤其多见于急症抢救的患者［1］。因此，临床工作者有必要提高对这类溶血性贫血诊断和治疗的认识。

1常见化学物质所致的溶血性贫血

1.1铅中毒铅为灰白色的软金属，加热至400℃以上即有大量铅蒸气产生，在空气中迅速氧化为氧化亚铅(Pb2O)，并凝集成铅烟尘，成为重要的空气污染源。金属铅不溶于水，但溶于稀盐酸、碳酸和有机酸。当摄入量过大时可引起中毒。铅中毒多由于职业接触引起，少数发生于意外事故。铅及其化合物主要经呼吸道吸入，也可经消化道进入体内。消化道吸收铅较呼吸道慢，但在饥饿状态下可加快。工业生产中所见的铅中毒多为慢性中毒。急性中毒可因大量服用含铅的中成药或婴儿啃吮含铅的涂漆玩具，在我国南方有用铅壶热酒引起急性铅中毒的病例报道。铅吸收入血后，约6%在血浆中与转铁蛋白和白蛋白结合，其余90%以上与RBC结合，与RBC结合的铅25%处于可移动状态。溶血发生机制可能主要与铅抑制某些巯基酶的活性有关，如铅对卟啉代谢有关的酶的抑制作用。铅不仅对血红蛋白(Hb)合成途径中酶的活性有不同程度的抑制作用，也通过诱导Hb氧化酶加速Hb分解。此外，铅可抑制RBC膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，使RBC内K+外漏。RBC内过多的Ca2+与骨架蛋白结合使膜变硬，变形性降低，在一定外力下RBC容易破裂。另有人研究发现铅作业工人的RBC带3、带4蛋白减少，使RBC内离子和水分丢失，从而使RBC寿命缩短。慢性铅中毒贫血的程度多为轻至中度，在儿童中较重。贫血多属正色素或低色素性，但患者血清铁并不减低。RBC脆性可减低，网织RBC轻度增加，RBC寿命比正常缩短约20%。骨髓穿刺涂片可见增生活跃，可有环状铁粒幼细胞，血涂片中可见嗜碱点彩RBC。此外，在卟啉代谢及Hb合成过程中出现一系列中间产物:RBC内游离原卟啉增高，尿中排泄及粪卟啉也增多，血中脱水酶活性下降。由于铅对珠蛋白合成亦有抑制作用，Hb电泳可显示HbF增高。一般血胆红素无明显升高。治疗主要针对铅中毒治疗，多采用驱铅疗法，依地酸二钠钙(CaNa2-EDTA)是目前驱铅的首选药物，但此药在少尿或无尿情况下禁用。其次是对症和支持治疗，轻及中度贫血一般不需特殊治疗。

1.2铜中毒铜是一种有色重金属，可溶于硝酸、浓硫酸、有机酸，加热后易被氧化成氧化铜。急性中毒主要见于吸入氧化铜或碳酸铜细粉尘或烟雾，其他为经消化道或皮肤的摄入中毒。如进食含铜绿的铜器存放过的食物，误服含铜农药等。此外，临床上常用硫酸铜作为催吐剂用于抢救服毒患者(一般催吐剂量为500mg)，若剂量大于1～2g即可引起铜中毒，人口服硫酸铜的致死剂量约为10g。又如皮肤受磷灼伤患者，临床医生常用5%硫酸铜清洗和湿敷创面，若用药时间较长或面积较大，亦可经皮肤大量吸收而发生铜中毒。肝豆状核变性(Wilson病)因先天性酶缺陷，肝内铜代谢异常，个别患者在疾病早期(儿童或青少年期)尚未被诊断时，因大量无机铜进入血液而发生急性溶血性贫血，成为疾病的首发症状，是人类疾病中无机铜引起溶血性贫血的代表性疾病［2］。正常人自肠道吸收的铜在血清中与白蛋白疏松结合并进入肝脏，大部分铜与α2球蛋白结合形成铜蓝蛋白，一部分铜由胆管排泄，小量铜由尿中排出，很少一部分继续留在血循环中。当摄入体内的铜超过肝脏的处理能力，铜就释放入血。铜能使RBC内通过戊糖代谢途径提供的还原型谷胱甘肽(GSH)减少，并可以严重抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)活性。由于RBC内存在的抗氧化物质减少，氧化自由基可对Hb及RBC膜造成损伤，使RBC可变形性降低，膜渗透性增加，因而使RBC寿命缩短。实验室检查可见Hb下降、血清结合珠蛋白降低，血浆游离Hb增多、血胆红素增高、血网织RBC增多以及血红蛋白尿、含铁血黄素尿等表现。口服铜盐急性中毒时，血清铜、铜蓝蛋白及尿铜高于正常，而肝豆状核变性患者的血清铜蓝蛋白则降低。口服铜盐中毒时应立即催吐、洗胃。洗胃前先给予用1%亚铁氰化钾溶液20mL口服，或用0.1%亚铁氰化钾溶液600mL加入洗胃液，使生成难溶的亚铁氰化铜。洗胃后再给予蛋清、牛乳等保护胃黏膜，用盐类导泻剂导泻。解救治疗可采用CaNa2-EDTA每日1g，加入50%葡萄糖溶液或生理盐水注射液20～40mL中静脉注射，也可溶于5%～10%葡萄糖溶液中静脉滴注，连续3d。青霉胺0.2～0.3g，口服，每日3次。此外，应加强对症治疗如输液、维持水电解质平衡、保护肝肾功能等。肝豆状核变性患者合并溶血，其发作通常是短暂的，并且有自限性，但个别患者溶血表现严重，并反复发作。

1.3砷化氢(AsH3)中毒砷化氢又名砷化三氢(胂)，是一种无色稍有大蒜味的气体，在水中迅速水解生成砷酸和氢化物。遇明火易燃烧，并生成三氧化二砷。砷化氢是强烈的溶血性毒物，主要经呼吸道吸入，随血循环分布至全身各器官，其中以肝、肺、脑含量较高。人脱离接触后，砷化氢部分以原形自呼气中排出;如肾功能未受损，砷－血红蛋白复合物及砷的氧化物可自尿排出。临床表现主要为不同程度的急性溶血和肾脏损害。中毒程度与吸入砷化氢的浓度密切相关。轻度中毒有头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、腹痛、关节及腰部酸痛，皮肤及巩膜轻度黄染。RBC及Hb降低。尿呈酱油色，隐血阳性，蛋白阳性，有红、白细胞。血尿素氮增高。可伴有肝脏损害。重度中毒有寒颤、高热、昏迷、谵妄、抽搐、紫绀、巩膜及全身重度黄染。贫血严重，网织RBC显著增多。尿隐血强阳性，血尿素氮明显增高，严重者出现急性肾功能衰竭。外周血片检查可见RBC碎片，并有明显的大小不一和畸形的RBC。RBC内变性珠蛋白小体(Heinz小体)可见增多，但RBC渗透脆性正常。砷化氢引起的溶血机制尚不十分清楚，一般认为血液中砷化氢90%～95%与Hb结合，形成砷－血红蛋白复合物，通过谷胱甘肽氧化酶的作用，使还原型谷胱甘肽氧化为氧化型谷胱甘肽，RBC内还原型谷胱甘肽下降，导致RBC膜Na+-K+泵功能障碍，进而使RBC膜破裂，发生急性血管内溶血。处理原则为立即让患者脱离接触，给氧，保护肝、肾功能和支持、对症治疗。为减轻溶血反应及其对机体的危害，应早期使用大剂量肾上腺糖皮质激素，并用碱性药物使尿液碱化，以减少Hb在肾小管的沉积。也可早期使用甘露醇以防止肾功能衰竭，重度中毒肾功能损害明显者需用透析疗法。根据溶血程度和速度，必要时可采用换血疗法。应注意巯基类解毒药物并不能抑制溶血，反而会加重肾脏负担，故应在中毒后数日溶血反应基本停止后再使用。

2常见物理因素所致的溶血性贫血

2.1烧伤面积达15%以上的Ⅱ、Ⅲ度烧伤即可引起急性溶血性贫血，多在烧伤后24～48h内发生。其机制可能与血清中游离脂肪酸增加，RBC膜乙醇胺磷脂(PE)含量明显降低有关。由于PE在膜脂与膜骨架的连接中有重要作用，PE含量降低可引起RBC易于破坏。此外，高温可影响RBC膜的钙泵的功能，使细胞内钙浓度增高，过多的Ca2+与骨架蛋白结合，使膜变硬或变脆而易于破坏。烧伤后的溶血量及贫血程度与烧伤面积平行，严重者多达30%的循环RBC破坏。外周血中可见到球形细胞，棘细胞和破裂的RBC及其碎片。RBC渗透脆性和机械脆性升高。治疗与急性血管内溶血的处理原则一致。贫血严重者可给予输血。

2.2血液低渗淡水中溺水者若有500～600mL水进入血液循环，即可由于低渗作用而发生血管内溶血。实验室检查除血和尿中出现大量游离Hb外，还常伴有高钾血症。此种情况亦见于用大量蒸馏水冲洗手术创面或伤口、误以蒸馏水做静脉滴注等。

2.3心脏瓣膜手术1961年Sayed等首先报道了应用Teflon补片修补原发孔型房间隔缺损术后出现溶血的病例，随后其他学者相继报道了主动脉瓣、二尖瓣换瓣术后的瓣周漏引起血液动力学改变，继而出现溶血的病例。文献报道血管内溶血在机械瓣膜置换术后的发生率可达30%。但由于在心瓣膜功能正常的情况下，血管内溶血多位亚临床状态，易被医生和患者忽视。有学者提出二尖瓣术后溶血的机制包括:(1)RBC与瓣周突出的缝合组织碰撞;(2)残余的腱索样组织自由飘动形成“鞭样运动”直接击打RBC;(3)反流束撞击部分裂开的二尖瓣成型环;(4)反流束撞击未裂开的刚性环体或者垫片的交界处。其中，二尖瓣反流是形成溶血的必要条件。关于主动脉瓣置换术后发生溶血的机制主要为左心室收缩时，左心室和主动脉内的压力突然升高，血流在此处出现湍流，湍流所产生的剪切力如超过RBC能承受的阈值(300Pa)，即可导致RBC破裂。此外，人工心脏瓣膜所用材料及其表面的粗糙程度也与溶血的发生有关［3－5］。临床所见多为慢性溶血症状。急性溶血多因瓣膜撕裂、脱漏或心输出量短时间内急剧增加所致。实验室检查贫血一般为正细胞正色素性。常有轻度的网织RBC增多。外周血中出现许多破碎RBC是本病的一个突出特点，破碎细胞的多少可反映溶血程度。骨髓穿刺检查显示红系增生明显活跃。长期溶血患者可同时有缺铁的相应表现。如果贫血轻微，对于心脏功能没有明显不利影响，可不予处理。有些患者在缺铁被纠正后，贫血可有所改善。严重急性溶血时可适量输血。手术后若有明显贫血、人工瓣撕裂、周围有渗漏、或放置不妥等情况，宜尽快重新手术治疗。

2.4行军性血红蛋白尿症本病因1881年Fleis-cher首先报道1例长途行军后的士兵发生血红蛋白尿而得名。以后类似的病例也见于正步训练的军人、长跑或竞走运动员、手鼓及京剧武生演员等职业者。由于发病与体力活动有关，故也称为运动性血红蛋白尿症。患者多为青年男性，临床上甚为少见。但因轻症或亚临床的病例不易被发现，所以实际发病率可能被低估。发病机制可能是患者体内的RBC流经脚掌、手掌等部位的表浅血管时，受到机械性损伤所致。同时不能排除这些部位的表浅微血管也可能受到损伤，微血管变窄、粗糙，使流经的RBC受到过多的推挤、撕裂，从而引起溶血。由于本病发病率很低，自报道第一例患者以来，国外迄今不过百余例，国内报道83例，这些患者是否存在存在某种易感因素，如RBC膜存在缺陷，或血清结合珠蛋白水平低而使游离Hb结合能力不足等。目前尚无确切结论。运动后出现血红蛋白尿常常是患者的惟一表现。一般在运动后0.5～5.0h发生，持续6～12h后尿色即可恢复正常。发生血红蛋白尿时，可伴有腰部酸胀不适等症状。溶血多能在停止运动后自行消失。实验室检查可有血管内溶血的实验室证据，如游离Hb升高、结合珠蛋白降低、总胆红素轻度升高、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高(尤其是LDH1)、尿潜血阳性等。反复发生溶血者，外周血中可有轻度的网织RBC增多。尿中可出现含铁血黄素颗粒。依据运动后发生血管内溶血的临床特点，本病诊断并不困难。本病目前尚无有效治疗方法，应以预防为主。患者今后参加运动宜穿着有弹性的厚度合适的运动鞋、选择适当的场地、纠正不良的运动姿势、减少运动量。

3常见生物毒素引起的溶血性贫血

3.1蛇毒毒蛇有毒牙、毒腺，人被毒蛇咬伤后，其毒液经毒牙注入伤口，经淋巴和血液循环扩散，分布到全身各组织器官。蛇毒由肝脏分解代谢，经肾脏排泄。蛇毒的成分十分复杂，主要有近30种酶、多肽、糖蛋白和金属离子等组成。蛇毒通常分为神经毒及血循环毒。血循环毒的作用包括影响心脏、血管和血液。其中磷脂酶可水解RBC膜的磷脂和使卵磷脂转化为溶血卵磷脂，使RBC膜破裂而发生溶血。某些蛇毒中可能还含有直接引起溶血的因子，可直接破坏RBC的脂质双层结构。毒蛇咬伤后发生溶血性贫血的报道不多，远比引起神经症状或弥散性血管内凝血者少，可能患者溶血的表现往往被其他重要器官的严重症状所掩盖，也有人认为可能是由于蛇毒在血液循环中直接与RBC接触的量很少。毒蛇咬伤是临床急症，除紧急绑扎阻止静脉和淋巴回流外，应尽快清创排毒。抗蛇毒血清是中和蛇毒的特效解毒药，单价特异性抗蛇毒血清疗效最好，如不能确定蛇毒的种类，可使用多价抗蛇毒血清。此外，临床实践证明中医中药在抢救毒蛇咬伤方面积累了相当丰富的经验，较有代表性的如南通蛇药片、上海蛇药片、广州蛇药片等均可用于当地毒蛇咬伤的治疗。

3.2蜂毒常见蜇人的毒蜂主要为蜜蜂、黄蜂、大黄蜂等。毒蜂腹部末端生有蜇刺，与体内的毒腺相连，某些蜂蜇亦可以引起溶血。蜂毒的成分比较复杂，含有蚁酸、盐酸、神经毒碱性物质、组胺以及5-羟色胺、胆碱酯酶等。其中蜂毒肽和磷脂酶A2具有强烈溶血作用。四川汉中地区医院曾报道1例男性青年被马蜂蜇伤发生溶血性贫血而死亡的报道。以往认为蜂蜇引起的溶血性贫血较罕见，但最近四川省绵阳市中心医院报道了2000年9月至2008年4月血浆置换术抢救25例患者临床资料，三峡大学第一临床医学院报道了2004—2006年被胡蜂蜇伤出现血管内溶血的18例患者，可见此病并非罕见［6－7］。蜂蜇引起的溶血性贫血的抢救措施包括立即拔出毒蜂蜇刺，紧急应用抗过敏药物和糖皮质激素，必要时给予透析治疗，此举有利于蜂毒素的迅速清除。

3.3蜘蛛毒素蜘蛛属于蜘蛛纲真蛛目，约有3万余种，多数对人类危害不大。已知世界上毒性较强的蜘蛛有:球腹蛛科的地中海黑寡妇蛛，甲蛛科的褐平甲蛛，天疣蛛科的澳洲漏斗蛛、栉足蛛科的黑腹栉足蛛、捕鸟蛛科的澳洲捕鸟蛛。中国毒性较强的蜘蛛有以下几种:产于广西、云南、海南等地的捕鸟蛛;分布于上海、南京、北京、东北等地的红螯蛛;分布于新疆、陕北、河北、长春等地的穴居狼蛛;常见于台湾中南山地的赫毛长尾蛛;福建的黑寡妇蛛。蜘蛛的毒液中含有蜘蛛毒素，根据其化学结构可分为两大类:一类是分子质量较大的蛋白质与多肽类神经毒素，另一类是分子质量较小的非肽类神经毒素。有些蜘蛛所产毒素有溶血作用。黑寡妇毒蛛叮咬皮肤后，可产生弥漫性肌肉痛及肌肉强直，虽可发生溶血，但并不常见。棕色隐士蛛叮咬后24～48h可发生溶血及弥散性血管内溶血，后者可加重RBC破坏。溶血发病早晚不一，可在被咬伤后数小时至数天。多数患者的溶血常在1周内逐渐自行消失。严重病例可发生弥散性血管内凝血及急性肾功能衰竭，甚至死亡。外周血中可见球形细胞、点彩RBC及大小不等、形态不规则的RBC。RBC渗透脆性可升高。少数患者Coombs试验阳性。