整合素相关蛋白与免疫综述

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整合素相关蛋白(CD47)是一种属于免疫球蛋白超家族的膜蛋白,因其最先以膜表面蛋白的形式与整合素αVβ3一起从白细胞和胎盘中分离出来,且以往的研究也发现其功能多与整合素有关,因此称它为整合素相关蛋白(integrin-associatedprotein,IAP)[1]。CD47/IAP广泛表达于造血细胞(红细胞、淋巴细胞、血小板、单核细胞和中性粒细胞)表面以及胎盘、肝和脑组织上。CD47分子通过与其配体间的相互作用,参与生物体的多种生理活动,如血小板的激活、清除,巨噬细胞的趋化、吞噬作用,基质细胞支持的造血生成以及中性粒细胞的迁移及激活过程。

近年来,CD47分子对机体免疫系统的调节作用越来越受到重视,它与其配体相互作用不但影响着单核细胞、树突状细胞的功能及其所分泌的细胞因子,还对T细胞发挥着多重调节作用,即诱导T细胞发生免疫耐受、活化及凋亡,从而在机体的防御反应、移植物抗宿主病(GVHD)的预防以及自身免疫性疾病的防治等方面均有重要的意义。下面就CD47分子对免疫系统的调节做一概括总结。

CD47/TSP-1血小板凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP)系体内一细胞外基质蛋白,主要由血小板合成,单核细胞和肺泡巨噬细胞也可合成及分泌TSP。TSP共由5个基因编码的蛋白组成:TSP-1~TSP-5[1]。TSP是一种多功能的细胞基质糖蛋白,对细胞的生长、增殖、运动、血管形成、肿瘤转移及促进血小板聚集等方面均有重要的作用。其中,TSP-1是研究最多的蛋白,CD47/TSP-1分子共同作用于机体的免疫系统,它们可暂时聚集于炎症部位,通过下调IL-12的产生及释放来影响炎症反应的强度及持续时间,这可能为治疗由Th1型细胞介导的疾病提供一些思路[2]。TSP-1还通过与细胞表面CD47分子结合,抑制单核细胞及由之发育而来的树突状细胞分泌细胞因子,抑制树突状细胞的分化成熟[3],同时还对激活的树突状细胞发挥着持久的负调控作用[4]。此外,CD47/TSP-1可诱导T和B淋巴细胞发生凋亡[5],抑制T细胞向Th1型细胞的分化发育[6],同时也可作为共刺激分子激活T细胞[7],在炎性浸润性T细胞的增殖及激活中发挥作用,参与自身免疫性疾病如类风湿性关节炎的发生。

CD47/SIRP-α信号调节蛋白(singalregulatoryprotein,SIRP)是一类最近才被分离并鉴定出的存在于造血和非造血细胞上的抑制性受体,属于免疫球蛋白超家族成员(IgSF)中的一种细胞表面糖蛋白,在神经细胞、骨髓细胞(包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞)上均有表达。依据细胞胞浆区长度不同,SIRPs可分为SIRPα和SIRPβ。SIRPα作为CD47分子配体的作用最近才被发现,CD47与SIRPα相结合可引起SIRPα中的酪氨酸磷酸化,从而抑制巨噬细胞的融合作用,如巨吞噬作用[8]。CD47/SIRPα也可以影响树突状细胞的形状及功能,抑制成熟DC产生IL-12,并通过下调T细胞上IL-12受体的表达,降低T细胞对IL-12的反应性[9]。此外,CD47/SIRPα还影响着红细胞的存活,表达SIRPα的细胞如巨噬细胞、树突状细胞通过识别并结合表达在红细胞表面的CD47分子,传递抑制信号,使红细胞免于被巨噬细胞清除,这对自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的防治有着重要意义[10]。

尽管β7/CD28途径是目前公认的与T细胞激活有关的共刺激途径,但有研究证实,CD47与其配体亦可以作为人和小鼠T细胞的共刺激信号,而且其介导的共刺激途径与β7/CD28途径不同。目前发现,CD47共刺激途径最大的特点是它可以使T细胞对突变的抗原肽(APL)/TCR分子发生免疫激活,而β7/CD28途径则不具有此特点。突变的抗原肽是指那些可以与TCR分子相结合的、氨基端发生突变的抗原性多肽片断,它可以成为野生型抗原多肽的拮抗物,抑制T细胞的激活。CD47共刺激途径所引起的T细胞激活是完全独立于CD28途径的,但依赖于整合素介导的细胞间粘附作用,该分子的胞外区以及它的多次跨膜区是它与TCR协同作用所必需的。在类风湿患者体内发现的成纤维样滑膜细胞,其募集、扩增自体反应性T细胞的作用必须依赖CD47,说明CD47共刺激途径可能参与机体某些自身免疫性疾病的发生。