胃癌免疫逃逸机制研发

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1967年提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但是，许多肿瘤仍能在机体内进行性生长，肿瘤细胞是如何逃避宿主免疫系统的攻击产生免疫耐受，目前认为该方面机制相当复杂，其发生机制有三:①活化的效应细胞凋亡;②免疫的无反应性;③免疫偏移。这涉及宿主免疫系统和肿瘤细胞本身的多个方面。

宿主效应细胞变化近年来认为，在抗肿瘤免疫效应中，T淋巴细胞介导的细胞免疫比体液免疫起着更为重要的作用。Mukherji等认为，分化抗原(CD)CD3+C以‘细胞主要为辅助性T细胞(Th)，而CD3十CDS+细胞主要为细胞毒性T细胞(CTL)或抑制性T细胞。

T淋巴细胞亚群数量和功能异常普遍认为T淋巴细胞亚群的数量和功能发生异常，将直接影响肿瘤的发生、发展及预后。CDS+细胞数增多有利于肿瘤持续增长，而肿瘤发展过程中又可诱导和激发CDS+细胞的产生。正常时cD4/cDS比值保持动态平衡可维持机体细胞免疫功能的稳定，而当其比值降低时，患者细胞免疫功能低下，从而有利于肿瘤增殖。Ya。等川研究患者外周血T淋巴细胞亚群(CD3、CD4、CDS)数量显示，正常对照组最高，慢性浅表性胃炎组高于慢性萎缩性胃炎组，而胃癌组最低。通过检测包括胃癌的肿瘤患者家族中外周血T淋巴细胞亚群和自然杀伤(naturekiller，NK)细胞毒活性发现，家族内肿瘤患者与正常对照组比较CD3十、CD4+细胞数下降，CD4/CDS比值减小;所有成员NK细胞细胞毒活性比正常对照组最小值还低川。

ICOS一B7H相互作用诱导IL一ro的生成，从而抑制抗肿瘤免疫应答。提示IC0s一B7H共刺激途径可能参与细胞免疫应答的负调控机制。因此，T淋巴细胞活化协同刺激分子和参与活化信号转导的蛋白酶类的减少或缺失，以及负性协同刺激信号途径的激活均可导致T淋巴细胞活化障碍，抑制抗肿瘤免疫应答。

T淋巴细胞凋亡增加多种凋亡机制参与诱导抗肿瘤的主要效应细胞发生凋亡，从而抑制宿主免疫应答，并进一步通过免疫逃逸导致肿瘤的侵袭和转移。细胞凋亡调控因子FaS与其配体(FasL)结合使半胧天冬蛋白酶原(pro-easpase)转变成活化的半胧天冬蛋白酶(easpase)，从而引起DNA断裂，导致T淋巴细胞凋亡。因此，casPase活性增强可诱导T淋巴细胞凋亡。Taka-hashi等〔“〕研究显示，晚期胃癌与正常对照组比较外周血T淋巴细胞半胧天冬蛋白酶3(caspase一3)活性明显增强;同时，自发性T淋巴细胞凋亡增加，信号转导分子CD3乙肤链表达减少，IFN一丫生成减少。提示ca印ase一3活性增强可直接下调CD3心肤链的表达，且导致T淋巴细胞凋亡增加。