卵巢癌早期诊治思索

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1卵巢癌的早期诊断

卵巢癌在诊断时多为晚期，晚期患者五年存活率小于30%，而在Ⅰ期就明确诊断的患者通过常规的细胞减灭术和铂类药物为基础的联合化疗，其五年存活率可达90%以上。近年由于对肿瘤标记物的研究，为卵巢癌的早期诊断提供了可能性。

1.1存活素（survivin）

存活素是新近发现的一种细胞凋亡抑制基因，因其具有组织学分布的特异性和强大的抗细胞凋亡能力，现已被广泛关注。大量研究认为存活素可作为上皮性卵巢癌的标记物，用于卵巢癌的早期诊断和良恶性鉴别。LiguangZ等通过RTPCR测定114例卵巢组织样本的存活素mRNA，并测定这些样本中存活素mRNA的水平。结果显示，在正常的卵巢组织中没有存活素mRNA表达，在良性肿瘤中表达率为19%，在交界性肿瘤中表达率为47%，在卵巢癌中表达率为73%。故认为存活素mRNA的水平与卵巢肿瘤的不同的分级和临床分期有着显著的相关性。KleinbergL［3］对220份卵巢肿瘤渗出物、60份原发癌、103份转移病灶进行免疫组化分析存活素的表达，发现存活素的细胞质在88%（194份）的卵巢肿瘤渗出物、92%（55份）的原发癌、99%（102份）的转移癌中有强烈的表达，而在正常的卵巢组织中没有表达，在47%的交界性肿瘤中有表达。这些研究证实存活素可作为卵巢癌的早期诊断指标之一。

1.2CA125CA125是目前研究最深入、应用最广泛的血清肿瘤标志物，也是最普遍使用的早期诊断工具之一。BenjapibalMB等为了证实在CA125水平超过35u/m时提前诊断卵巢癌的敏感性、特异性、精确性，采取120例卵巢肿瘤患者血清样本，测定其CA125水平，结果发现卵巢癌59例占49.2%，卵巢良性肿瘤61例，占50.8%。其敏感性、特异性、精确性分别为83.1%、39.3%、60.8%。

MilojkovicM对212例卵巢肿瘤患者研究发现卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者术前CA125血清水平高于35u/m和65u/m的患者分别为67.8%和52.5%，而Ⅲ、Ⅳ期患者则为96.1%，认为术前测定CA125可以对肿瘤的良恶性作出早期诊断。同时，术前CA125血清水平也可以作为判断一期卵巢癌的预后指标，CA125>65u/m的存活率明显低于CA125<65u/m患者［6］。不足之处，是CA125的诊断特异性较低，仅为39.3%，与子宫内膜异位症等有混淆的可能。故提高它的特异性是今后的研究方向之一。近来的研究表明，将CA125与,CA724,CA153等血清肿瘤标记物检查联合应用可以明显提高卵巢癌的早期诊断。

1.3LPA(plasmalysphosphatidicacid)LPA（血浆溶血磷脂酸）是近年发现的肿瘤标志物，其血浆浓度在良恶性肿瘤中有显著的差异，WangP［8］等发现，LPA的三种亚型LPA1、LPA2、LPA3的mRNA在卵巢正常组织、良性、恶性组织中也有不同的表达。在用RTPCR技术测定三种亚型的mRNA表达水平时，发现LPA1的mRNA在卵巢正常组织的表达高于良恶性肿瘤，LPA2、LPA3的mRNA在恶性肿瘤的检出率和表达水平高于良性肿瘤和正常组织。用蛋白质印记法测定三种亚型的蛋白质水平时，发现LPA2、LPA3的检出率和表达水平在恶性肿瘤中为92.6%、92.6%，在良性肿瘤中为45.5%、45.5%，正常组织中为43.8%、43.8%，并发现LPA2、LPA3在肿瘤Ⅲ、Ⅳ期中的表达水平高于Ⅰ、Ⅱ肿瘤。而且有研究认为LPA的存在显著的刺激了卵巢肿瘤的生长和转移。TVS，，经阴道超声(TVS)检查因其形象直观，经济方便，容易普及等优点在广泛应用于妇产科临床中,大量研究表明，采用经阴道超声(Tvs)检查，可以提高卵巢癌的早期诊断，降低其死亡率。VanNagellJRJr［10］等对25000名无症状、但有卵巢癌家族史的女性病人进行每年一次经阴道超声检查，发现其中364（1.4%）例患卵巢癌肿瘤，经过腹腔镜和剖腹探查术切除该肿瘤，其中Ⅰ期占28例，Ⅱ和Ⅲ各占8例。故认为TVS的敏感性为85.0%、特异性为98.7%、阳性预测值为14.1%、阴性预测值为99.9%。HenrichW等也认为，通过经阴道超声(TVS)检查，早期诊断卵巢癌既敏感又无创，可以很好的判断卵巢癌肿瘤的大小，是否合并腹水，入侵邻近脏器和腹膜转移等情况。由于影像学检查对卵巢癌早期改变的提示和卵巢滤泡囊肿，黄体囊肿，瘤样病变，输卵管卵巢囊肿，卵巢良性肿瘤等病分辨不清，故还应将TVS与血清肿瘤标记物检查相结合，以提高其对卵巢癌的早期诊断率。

2治疗

2.1手术治疗

卵巢癌的基本治疗原则为最大限度的肿瘤细胞减灭术及多疗程的术后化疗，其中最重要的手段就是通过手术切除肿瘤，特别是原发瘤，发现时已较大，不予以切除，其他的治疗方法难以收到预期效果。手术方式主要为肿瘤细胞减灭术或肿瘤大块切除术及盆腔淋巴结清扫术。适宜的肿瘤细胞灭减术能延长卵巢癌IV期患者的生存时间。CotteE等对81例卵巢癌复发和对化疗耐受的患者给予肿瘤细胞灭减术和腹腔化疗联合治疗，明显延长了患者的生存时间。而盆腔和腹主动脉旁淋巴结的清扫可以使早期卵巢癌患者避免术后化疗，可以使晚期患者延长生存时间和减少复发率。手术途径有开放式和腹腔镜两种。腹腔镜应用在卵巢癌分期手术中可有利于提高腹腔冲洗液细胞学检查的准确性，发现上腹部的转移灶，还可避免术后再分期时不必要的第二次开腹。另外也可利用腹腔镜进行二次探查手术，CloughKB对开腹和腹腔镜二探术进行对比时发现,腹腔镜二探术阳性预测值可达100%,但有59%的病例因为广泛的盆、腹腔粘连而未能达到探查效果，其认为腹腔镜二探术的主要障碍是术后粘连。因此将剖腹和腹腔镜二探术相结合，可以达到理想的治疗效果。尽管有研究认为腹腔镜二探在诊断方面不可能达到剖腹二探那样的准确程度。但由于腹腔镜二探手术创伤小，失血少，手术时间快，住院日短，近年依然取得了长足的进步。同时由于更易于被患者接受，而成为今后研究热点。另外，减少二探的创伤和成本才能改变其临床上的低应用，以发挥其评价治疗和确定方向的重要作用。

2.2化疗

除手术以外，化疗是卵巢癌治疗最重要的手段。近年来，以铂类为基础的联合化疗极大地提高了卵巢癌患者的五年存活率，使化疗成为卵巢癌术后必不可少的治疗手段，因此，对化疗的探索，有着重大的意义。近年来，对化疗新领域的开拓，取得了良好的效果。继以铂类为基础的联合化疗显著提高了卵巢癌的治疗效果以来，紫杉醇的应用更为其带来了新的希望，而将铂类和氟胞苷联合应用，对复发性上皮性卵巢癌以及对铂类耐受的卵巢癌有明显效果。另外由于雷公藤具有改变抑癌因子P53和NF活性的作用，近年认为雷公藤可以作为一个潜在性的治疗卵巢癌的化疗药物，通过动物实验发现，将雷公藤于其他化疗药物联合使用能显著减少肿瘤细胞的发展。另化疗方式又分为静脉和经腹腔用药，近年，卵巢癌腹腔化疗成为研究热点，大量临床研究已证实，术后一线腹腔化疗可以延长患者的生存时间，特别对Ⅲ期患者能显著延长总生存时间和生存时间。

2.3基因治疗

基因疗法已成为一种治疗恶性肿瘤的新方法。目前主要的基因疗法有肿瘤免疫基因疗法、药物敏感基因疗法、抑癌基因与抗癌基因疗法、生长因子与细胞因子疗法等。而细胞内转基因的成功，进一步扩大了这种疗法的应用范围。就卵巢癌而言，基因载体主要为病毒载体系统和非病毒载体系统,其中腺病毒载体的转染效率最高，是目前基因治疗的主要手段和最有前途的载体。LuS等［18］将紫衫酚抑制型（A2780/Taxol,SKOV3/Taxol)卵巢癌肿瘤细胞和紫衫酚敏感型(A2780,SKOV3)卵巢癌肿瘤细胞感染腺病毒载体携带的、由多药耐药基因启动子（MDR1）启动的CD:UPP基因。这种由MDR1转染的CD::UPP基因（AdMDR1CD::UPP）被注射到裸鼠皮下，腹腔内注射5氟尿嘧啶。结果发现AdMDR1CD::UPP在A2780/Taxol、SKOV3/Taxol细胞中显示出强大的细胞毒性，并能显著的抑制A2780/Taxol细胞主导的肿瘤组织生长和延长裸鼠的生存率。以往研究表明，人体黑色素瘤相关基因7（丙二醛7，mda7）对人类和小鼠有较强的抗肿瘤活性，但以前研究限制在体外，GoplalanB等［19］研究发现，通过腺病毒转染的mda7在体外和体内均能抑制人卵巢癌细胞的细胞增殖和诱导细胞周期停滞。而HOXB13则被发现在卵巢癌中具有促进肿瘤细胞增殖和存活的作用，特别是异位表达的HOXB13具有转化P53基因小鼠的胚胎成纤维细胞、促进细胞增殖的能力，并能使包含P53、ras、myc等基因遗传改变的小鼠卵巢肿瘤细胞株不依赖支持物生长［20］。卵巢癌相关的基因p53是目前研究最多的卵巢癌相关的基因，该基因能够调节人体内某些其他基因的转录，进而起到抑制细胞增殖，修复损伤的细胞作用。P53功能发生缺陷则可导致人体细胞异常增殖的发生。这些研究为基因治疗卵巢癌提供了可能。