小议解热镇痛药在儿科的运用

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世界卫生组织调查指出，全球的患者有1/3是死于不合理用药，而不是疾病本身。我国现有＜14周岁的儿童约4亿，发热是小儿疾病最常见的症状之一，所以解热镇痛药的合理应用是儿科医生面临的一个重要的课题。现就解热镇痛药的分类、儿童的生理特点、儿童解热镇痛药的体内代谢特点、合理应用解热镇痛药等问题阐述如下：

1解热镇痛药的分类

本类药物按结构可分为四大类，水杨酸类、乙酰苯胺类及吡唑酮类和其他有机酸类。作为非处方药是以解热或镇痛为目的。仅限于口服与外用。其活性成分可分为两类，一类可以单独应用，另一类仅作为配制复方制剂，不能单独应用。可单独应用的活性成分包括：阿司匹林及其衍生物，对乙酰氨基酚，布洛芬，双氯芬酸（仅限外用），吲哚美辛（仅限外用）。限用于复方，不可以单独应用的活性成分包括：咖啡因，氨基比林，非那西丁，异丙氨替比林[1]。

2儿童的生理特点

处于不同发育阶段的儿童有不同的生理特点，根据小儿解剖生理特点，可将小儿分为6期：①胎儿期：此期从受精卵形成至小儿出生为止，共40周，此期是胎儿发育十分重要的阶段，各组织器官处于形成阶段，许多药物可致胎儿的器官损害和胎儿死亡；例如阿司匹林，孕妇大剂量服用可致胎儿畸形，如脑积水、先天性心脏病、软骨发育不全、先天性髋关节脱位等，亦可引起胎儿动脉导管早期关闭，还可造成新生儿出血倾向如颅内出血、紫癜、便血，新生儿黄疸加重，低体重。②新生儿期：自胎儿娩出时开始至满28天之前，此期患病率和死亡率高；吲哚美辛(消炎痛)对婴儿的动脉导管有收缩作用，可导致出生后迅速关闭，产生肺动脉高压，从而增加了分娩后婴儿的死亡率，阿司匹林也有类似副作用。所以绝大多数新生儿发热选用物理降温。世界卫生组织建议2个月以内的婴儿禁止使用任何退热药品。③婴儿期：自胎儿娩出时开始至1周岁之前，此期生长发育最迅速，但容易患传染病、感染性和营养性疾病；④幼儿期：自1周岁至满3周岁之前；婴幼期是解热镇痛药应用最多的时期。⑤学龄前期：自3周岁至6~7周岁入小学前；⑥学龄期：自6~7周岁至青春期开始之前；⑦青春期［2］。

3儿童解热镇痛药的体内代谢特点

药物吸收的速度和程度取决于药物的理化性质、机体情况和给药途径。新生儿胃酸浓度低，排空时间长，肠蠕动不规律，如青霉素等抗生素在成人胃内可被分解，但对新生儿则可很好地被吸收。新生儿肌肉量少，末梢神经不完善，肌肉给药则吸收不完全。经皮肤给药时，婴幼儿皮肤角质层薄，比表面积大，药物较成人更易透皮吸收。药物分布的主要因素是脂肪含量、体液腔隙比例、药物与蛋白质结合程度等。婴幼儿脂肪含量较成人低，脂溶性药物不能充分与之结合，血浆中游离药物浓度增高。婴幼儿体液及细胞外液容量大［3］，水溶性药物在细胞外液被稀释，血浆中游离药物浓度较成人低，而细胞内液浓度较高。婴幼儿的血浆蛋白结合率低，游离型药物较多，且体内存在较多的内源性蛋白结合物，如胆红素等。婴幼儿体内含有较多的胎儿血红蛋白（HPF）。HPF易被氧化成高铁血红蛋白，而婴幼儿高铁血红蛋白还原酶活性低，故本身有形成高铁血红蛋白的倾向。使用具有氧化作用的药物、PAS（对氨基水杨酸钠），可能引起高铁血红蛋白症［4］。肝是人体主要的药物代谢器官。新生儿肝药酶系统不成熟，直到出生后8周，此酶系统活性才达正常成人水平。新生儿还原硝基和偶氮的能力以及进行葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽结合反应的能力很低，对依靠这些结合反应灭活的药物也特别敏感。婴幼儿泌尿系统不成熟，易受药物伤害，小儿肾脏对水、电解质平衡调节代谢功能差，对影响水、电解质、酸碱平衡的药物特别敏感。小儿肠管相对较长，消化道面积相对较大，通透性高，吸收好，药物过量易引起毒副反应。水杨酸类药可能引起胃穿孔。

4解热镇痛药的作用机制

本类药物的作用机理为抑制环氧化酶，从而阻断人体内前列腺素的合成。前列腺素是一类具有高度生物活性的特征，它广泛存在于人体的各种重要组织和体液中，参与机体发热，疼痛，炎症，血栓，速发型过敏等多种生理，病理过程。解热抗炎镇痛药可以阻止前列腺素的合成，使一系列病生理现象得到缓解和改善。此外，这类药物还可通过抑制致炎物质缓激肽的生成，抑制溶酶体的释体，也可起到消炎作用。本类药物能使发热病人的体温降至正常，而对正常人的体温无明显影响。由于发热可作为疾病诊断的指标，因此仅适用于热度很高或持续发热时间较长的患者[1]。

5解热镇痛药在儿科中应用现状

5.1阿司匹林即乙酰水杨酸，近几年来川崎病的发病有上升趋势，阿司匹林是治疗川崎病的首选用药。该药为环氧酶抑制剂，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。国内常用剂量为每日30mg~50mg/kg分3次~4次口服，美国采用剂量20mg/kg次，每日4次，连服14日，如超声心动提示冠状动脉正常或可疑时阿斯匹林改为每日3mg~5mg/kg共2个月~3个月[5]。很少单独用于儿科上感发热。我国非典型肺炎（SARS）流行期间规定，发热儿童禁用阿司匹林。[6]

5.2赖氨匹林注射剂。赖氨匹林是阿司匹林与赖氨酸的复盐，是一种前体药物，在体内释放出阿司匹林，从而达到解热、镇痛、抗炎的目的。同阿司匹林一样，由于存在发生Reye’ssydrome（瑞氏综合征）的风险，因此，儿童应慎用。笔者对美国FDA批准药物进行检索，发现赖氨匹林在美国未上市，而在欧洲多个国家都有上市剂型。主要采用静脉给药，国内有关赖氨匹林疗效的研究文献较多，而且多以儿童为研究对象，研究结果都对赖氨匹林退热的安全性和疗效进行了肯定。梁东明［7］用静脉注射赖氨匹林对89例儿童急性上呼吸道感染退热疗效进行临床观察，发现赖氨匹林用量为20mg/kg时，1h后退热幅度更大，起效更快。这说明当赖氨匹林用量为10~25mg/kg时，对儿童的退热疗效是确切的。虽然赖氨匹林的不良反应比较少，但有些不良反应非常严重，甚至危及生命。12岁以下儿童可发生瑞氏综合征，表现为类急性感染症状（短期发热等）、惊厥、频繁呕吐、颅内压增高与昏迷等。窦天荣［8］等总结赖氨匹林不合理用药情况，提示赖氨匹林不能用于出血性疾病和有出血倾向患者，也不能用于等待手术的患者。由于水痘、流感易诱发瑞氏综合征，因此，10岁以下流感、水痘患儿忌用。

5.3安乃近滴鼻液，目前仍有医院在使用。安乃近为老牌解热镇痛药，解热作用显著，使用方便，价格低廉，和其它解热镇痛药相比，有其自身特色。因小儿鼻腔内毛细血管丰富，药液接触面大，易于吸收，因此显效快，作用强。主要用于10个月以下的婴儿，只能用一次。安乃近毒副作用较大，可引起粒细胞缺乏症，可引起荨麻疹、渗出性红斑等过敏性表现，严重者可发生剥脱性皮炎、表皮松解症等；个别病例可发生过敏性休克，甚至导致死亡。应引起高度重视[9]。世界上一些发达国家已采取措施限制或禁止使用，美、英等国药典已不再收载它。

5.4布洛芬混悬液（美林）1999年布洛芬混悬滴剂被美国食品与药品管理局（FDA）批准为OTC药品，用于6月以上的儿童退热。同剂量的布洛芬混悬液和对乙酰氨基酚糖浆治疗6月至2岁儿童发热，4小时后的降温幅度及解热作用时间明显高于对乙酰氨基酚[10]。其解热效果与剂量有相关性。耐受良好，不良反应轻微，资料显示布洛芬对于儿童，用于控制发热一般不会导致胃肠道反应。几乎没有证据显示短期应用布洛芬会产生肾毒性。但诱发儿童哮喘与对乙酰氨基酚没有差异性。过量过频应用，大部分只有胃肠道症状，个别可出现中枢神经抑制，呼吸暂停，惊厥，肾功能减退等。另外，布洛芬能使白介素-2生成增加，自然杀伤细胞活性增加，淋巴细胞内CAMP浓度升高，改善免疫力，具有广泛的抗炎作用。国内儿科正趋于用布洛芬混悬液代替注射退热针剂为儿童退热。

5.5对乙酰氨基酚，又称扑热息痛。应用较多的是商品名为泰诺林糖浆和对乙酰氨基酚栓剂。主要用于解热镇痛，抗炎作用极微。对乙酰氨基酚不良反应较少且温和，少数病例发生血象改变，如粒细胞、白细胞、血小板缺乏，可能与代谢物对胺基苯酚有关，尤其是长期大量使用时。偶见皮疹等过敏反应。过量可产生肝损伤，小儿用于高热疗程不得超过3天，用于止痛疗程不得超过5天。此类药物用量过量时，会出现大量出汗，体温急剧下降，血压下降，引起虚脱，故对3个月以下婴儿用药应慎重。本品经常口服或以栓剂给药，尤其当病人不能使用水杨酸类或其它非甾体抗炎药（如哮喘和胃溃疡患者），或当使用水杨酸盐会引起儿童患雷诺氏综合征的危险的情况下，本品是幼儿和儿童解热镇痛药的首选[11]。

5.6尼美舒利是磺酰苯胺类非甾体抗炎药（NSAIDs），其解热镇痛作用和抗炎作用都较强。2008年6月11日，SFDA了《关于修订尼美舒利口服制剂说明书的通知》（国食药监注[2008]285号）。经过主管部门和专家团队的研究，证实确认尼美舒利颗粒在儿科退热治疗中的重要地位。同时，为了确保尼美舒利在儿科使用的安全性，加入了“1岁以上”和“3天疗程”等关键词。至此，尼美舒利在儿童发热治疗中的地位得到进一步确认[12]。但国内外对其副作用肝毒性争议较大，国外陆续出现尼美舒利不良反应肝毒性的报道。芬兰国家医药管理局（NAM）建议暂停尼美舒利在芬兰的销售，该决定于2002年3月18日生效。此后，西班牙、土耳其药品管理局、以色列卫生部亦作出类似决定。在国内2003年6月，关英（中国人民解放军第一军医大学珠江医院临床药理科）和徐峰、胡莲对《中国生物医学文献数据库》及《美国国立医学图书馆网站》(PubMed)检索发现的14例与应用尼美舒利有关的引起严重的肝损害病例报道并进行分析整理，发现这14例服用尼美舒利后出现肝损害患者临床诊断分别为：急性肝炎、药物性肝炎、暴发性肝衰竭、重症肝损害、重症肝炎、急性胆汁淤积型肝炎等，其中6例死亡(42.86%)，2例有后遗症(14.29%)，6例恢复正常(42.86%)，从而得出“应用尼美舒利确实存在潜在的严重肝损害的风险”的结论。鉴于此，不宜作为儿科首选退热药物。

5.7流行于欧美国家的退热贴，目前在我国已被越来越多的家长所接受。退热贴的退热功能主要是物理降温，主要是由于其内含高分子水凝胶，利用物理原理可将热量集中到胶状物，通过凝胶中水分快速蒸发带走体内的热量。此外，退热帖中所含的一些天然药物如薄荷、冰片等也有一定清凉降温作用。它只是起暂时的降温作用，主要作用是降低脑部局部温度，使脑部代谢速度减慢，进而起到保护脑细胞的作用。严格来讲不能包括在解热镇痛药中。

5.8用药原则：解热镇痛药在儿科上感时是对症治疗，非病因治疗。体温大于38.5时使用，如患儿有高热惊厥史或伴有剧烈头痛、肌肉疼痛时可酌情使用。