内皮祖细胞与高血压研究论文
时间：2022-11-30 02:27:00
导语：内皮祖细胞与高血压研究论文一文来源于网友上传，不代表本站观点，若需要原创文章可咨询客服老师，欢迎参考。
内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,EPCs)EPCs是一种起源于骨髓的原始细胞，类似于胚胎期的成血管细胞(angioblast)。在生理或病理因素作用下，骨髓中的EPCs进入外周血循环，并且在一定条件下可定向分化为成熟的内皮细胞。新近,有研究证实循环内皮祖细胞的数量和功能与心血管危险因素及动脉粥样硬化(artherosclerosis,AS)高度相关[1]，并且可以作为危险分层的标志。高血压病是重要的心血管疾病的危险因素，可导致动脉粥样硬化。作者就高血压病与EPCs关系作一综述。
1EPCs与血管内皮
血管内皮细胞(vascularendothelialcell,VEC)是一层连续覆盖整个血管腔表面的扁平细胞，内衬于血管内壁上，为血流提供光滑的表面，维持血液的正常流动。VEC起屏障作用，还具有重要的内分泌功能，参与血管损伤后的修复和免疫反应，是体内最大的内分泌和旁分泌器官。血管内皮的完整对维持血管内皮的正常功能具有重要作用。大量研究证实，血管内皮功能障碍与多种心血管疾病密切相关。
EPCs可以表达早期造血干细胞的标志CD34、CD133和血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2，即KDR）3种细胞表面标志物。EPCs分化的细胞可以显示经典的内皮细胞的形态和特征，例如表达血管性血友病因子和血管内皮钙黏蛋白、能够摄取乙酰化低密度脂蛋白。EPCs由CD34+/KDR+细胞分化为CD34low/KDR+/CD14+细胞，直至成为具有更多成熟内皮表型的细胞。动物模型和人体试验都表明EPCs可以促进新生血管的形成和已损伤内皮的再内皮化，在内皮的维持与修复中发挥重要作用。
粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（SCF）、血管内皮生长因子（VEGF）和血管生长素-1（Ang-1）等细胞因子的释放可促进EPCs动员入循环血。VEGF是最有效的促进EPCs动员的细胞因子之一。小鼠经腹腔注射可溶性VEGF10μg，每天1次，连续1周，与对照组相比，外周血液中EPCs在治疗第1天增加了254％，在治疗第4天达峰值，EPC增加了375％，到治疗第14天仍增加了214％[2]。在人体中，血管损伤和心肌梗死所致的组织缺血引起循环中VEGF增高，同样与外周血EPCs数量增加有关。VEGF等动员因子诱导的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活化促进膜结合Kit配体向可溶性配体转化，随后干细胞和祖细胞移动到骨髓微环境的血管区，进而细胞由静止到增殖、分化进而释放入外周血。
多种心血管危险因素能导致血管内皮受损，可以出现VEC的凋亡与脱落。随之发生巨噬细胞黏附和侵入、平滑肌细胞的迁移和增殖,最终引起靶血管的狭窄。内皮功能障碍本质是内皮损伤和修复之间动态平衡的破坏。已损伤内皮细胞的再内皮化可有效减少平滑肌细胞的增殖和新内膜形成内皮。损伤后的修复过程除了原先存在的邻近成熟内皮细胞的出芽或迁移外，受损的内皮层可由循环EPCs再生，EPCs促进再内皮化，延缓动脉粥样硬化形成。Zhao等[3]发现颈动脉损伤鼠经EPC移植1周后，再内皮化程度高于对照组，3周后新内膜的生成少于对照组。动物实验和临床研究均证实，新生血管中25%的内皮细胞是由EPCs分化而来的，血管修复部分依赖于循环血中的内皮祖细胞在损伤部位的黏附、聚集、增殖、分化形成新的血管内皮[4]。
2EPCs与高血压
高血压病是重要的心血管病危险因素，可造成心、脑、肾及周围血管内皮损害，导致动脉粥样硬化。已有研究表明高血压与内皮功能障碍关系密切，高血压可导致内皮损伤，引起内皮功能障碍、血管壁重塑，这种血管重塑过程使得外周阻力升高，对VEC的损伤也进一步加重，构成恶性循环。现有研究已发现具有心血管病的危险因素,如高胆固醇血症、吸烟、1型和2型糖尿病的患者存在EPCs数量减少和功能障碍。根据受试者的Framingham风险评分，EPCs的数目和心血管病的危险因素成负相关，循环EPCs减少的水平可以预测未来心血管事件的发生[5]。EPCs可维持内皮的完整和抑制内皮的激活，这种生物学作用可能在高血压引起的靶器官损害和并发症的发生、发展过程中起关键作用，甚至有可能涉及高血压本身的发病过程。
2.1EPCs与微血管
阻力小动脉直径的减小、微小动脉及毛细血管密度的减小可导致外周阻力增高，与高血压的发生发展密切相关。高血压患者的微血管减少与舒张压的升高密切相关，可能继发于外周阻力的增加。自发性高血压大鼠微血管的减少可以出现在高血压状态以前。同样,在有高血压病家族史或临界高血压的人中也可以发现微血管的减少。有研究显示已受损的血管内皮再生减少引起的血管生长受损导致了微血管的减少。尽管微血管的减少作为高血压发病的起始因素还有争议，但是它与实验或临床性高血压有关,外周阻力增加将使高血压和高血压引起的靶器官损害加重是可以明确的。而EPCs可以通过归巢、融合形成新的毛细血管，提高毛细血管密度，促进血流恢复。利用体外扩增的人EPCs可明显促进缺血裸鼠毛细血管密度的增加，在鼠后肢缺血模型上进行自体骨髓细胞移植，也能促进侧支血管形成。分离后的人外周血内皮祖细胞，体外扩增4周后注射进心肌梗死模型鼠，结果显示心肌梗死面积减少，心肌毛细血管密度明显增加[6]。
2.2EPCs与动脉弹性
动脉弹性下降是老年性高血压的发病机制之一。研究[7]显示增龄导致EPCs数目进行性减少和动脉弹性下降，并且EPCs数量的变化与动脉弹性的改变呈正相关。EPCs参与内皮修复和内皮功能的调节，动脉弹性受内源性一氧化氮生成的影响。这一结果提示循环EPCs减少导致内皮细胞修复能力下降和功能受损，可能是增龄导致动脉弹性减低的原因之一。
2.3EPCs与一氧化氮利用障碍
内皮源性血管舒张因子一氧化氮利用障碍与高血压密切相关。鼠内皮一氧化氮合酶的缺乏可以导致基质金属蛋白酶上调受阻及EPCs动员入外周血减少[8]。这提示EPCs的募集可因一氧化氮合成的减少而减少。相反，能够改善内皮功能和一氧化氮利用的因素,如他汀类药物、促红细胞生成素和雌激素可以促进EPCs的动员。Masaaki等[9]研究发现经缺血预适应后鼠的EPCs能迅速募集到缺血心肌，并且EPCs能提供大量的一氧化氮合酶，这是缺血预适应的保护机制之一。
2.4EPCs与高血压并发症、预后
高血压引起的血流动力学变化可使动脉内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，从而暴露内膜下组织，启动凝血及纤溶机制，机体处于高凝状态，与高血压的并发症（血栓形成、动脉粥样硬化等）及预后关系密切。EPCs可以修复已损伤内皮，促进再内皮化。EPCs数目的增加与再内皮化的加速有关，并且可以抑制内膜增生和动脉损伤。循环内皮祖细胞减少的水平可独立地预测动脉粥样硬化疾病的进程，并且在影响冠心病临床进程的内源性血管修复中发挥重要作用[10]。与心血管疾病相似，EPCs数量减少在脑血管疾病的病理生理中也有重要作用。可以推测，EPCs与高血压的并发症及预后有密切的关系。
2.5EPCs功能障碍与高血压
Hill等[1]发现,健康志愿者动脉血压与EPC的数量及增殖能力呈负相关。还有研究发现，高血压可独立地预测EPCs的迁移功能障碍[11]。Imanishi等[12]发现无论是自发性高血压大鼠和盐敏感性高血压大鼠还是高血压病人，高血压加速EPCs的衰老，这可能和端粒酶这一能延缓细胞衰老的重要酶失活有关。EPCs加速衰老可能影响已受损血管修复的过程。Werne等[13]进行了有507例冠心病患者参加的CD34+/KDR+细胞数量对心血管事件预测价值的研究，在伴有高血压的432例冠心病患者的亚组分析中发现高血压与CD34+/KDR+细胞数量之间呈负相关。Fadini等[14]发现CD34+细胞的水平与收缩压有关，与舒张压无关。尽管目前的研究不足以形成定论，但这些结果提示,高血压患者存在的EPCs功能障碍可能加重靶器官的损害。
尽管关于高血压中存在的EPCs功能障碍的分子机制尚未完全研究透彻，但在高血压大鼠模型及高血压患者中观察到的氧化应激增强可能影响了EPCs的存活和功能。Imanishi等[15]研究证实血管紧张素Ⅱ通过诱导氧化应激加速EPCs的老化。培养的EPCs对血管紧张素Ⅱ的反应为NADPH氧化酶的成分gp91phox增加。NADPH氧化酶的增多增加了细胞内的氧化应激并且导致EPCs的衰老显著加速，这可能与端粒酶的失活有关。与对照组相比，血管紧张素Ⅱ明显增加EPCs老化的速度，并且导致EPCs增殖受损。血管紧张素Ⅱ介导的EPCs老化可以明显地被缬沙坦或超氧化物歧化酶所抑制。Marumo等[16]研究发现，在体外醛固酮可减少EPCs的生成，这种作用呈浓度依赖性，并且可以被醛固酮拮抗剂螺内酯所减轻。醛固酮减少VEGFR-2mRNA的水平，相应的VEGFR-2介导的AKt磷酸化也将减少。Marumo认为醛固酮导致EPCs生成减少的机制可能是抑制VEGFR-2及随后AKt信号系统的表达。血管紧张素Ⅱ及醛固酮在高血压病的发生、发展中起重要作用，它们对EPCs的影响可能是其作用机制之一。
2.6EPCs与血糖代谢
相当多的高血压患者同时存在伴随超重导致的糖代谢紊乱。2型及1型糖尿病都可以导致EPCs数量明显减少。糖尿病患者外周血的EPCs经培养后显示出黏附、增殖、融合、释放促血管生成因子的旁分泌等功能受损，这可能是糖尿病血管并发症的发病机制之一，而增加一氧化氮则可以改善EPCs的迁移及变形能力[17]。在这些研究中，EPCs的分化和功能与糖化血红蛋白呈负相关，显示与血糖紊乱的程度有关。还有研究[18]证实，高血糖可使新生儿EPCs凋亡与老化增加，增殖减少。
3抗高血压药物与EPCs功能障碍
3.1EPCs与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
综上所述，抑制血管紧张素Ⅱ的活性将对EPCs的数量和功能产生有利的影响。另外，ACEI还可改善EPCs的黏附、增殖、迁移和融合等功能。新近研究报道ARB奥美沙坦能够增加2型糖尿病患者循环CD34+定向造血干细胞和EPCs的数量[19]。替米沙坦能够促进高血压患者EPCs的动员，引起循环EPCs数量增多。ARB和ACEI都被证实可以改善内皮功能和微血管数量的减少。可以推测，改善EPCs的功能可能是产生以上益处的机制之一。3.2EPCs与钙拮抗剂
Ralf等[20]研究发现,钙拮抗剂尼索地平治疗6周能够引起高血压患者EPCs的动员，引起循环EPCs数目增多。该研究提示抗高血压药物引起的EPCs动员可能是抗高血压药物独立于降压效应以外减少血管损伤的修复机制。
4结语
总之，EPCs功能障碍可能导致内皮修复和血管再生受损，加速高血压患者靶器官损伤之前的微血管异常和动脉硬化。可以推测EPCs数量增加和功能改善不但可以阻止高血压早期的微血管异常,还可延缓动脉弹性下降及靶器官损伤。前述的几类抗高血压药物对EPCs数量和功能的改善作用将有助于进一步解释它们的靶器官保护作用机制。
关于EPCs在高血压的病理过程中作用的研究才刚开始，高血压与EPCs关系的研究还需要进一步深入，随着两者之间的关系逐渐明朗，将可能为高血压的防治提供一条新的途径。
[参考文献]
[1]HillJM,ZalosG,HalcoxJ,etal.Circulatingendothelialprogenitorcells,vascularfunctionandcardiovascularrisk[J].NEnglJMed,2003,348(7):593-600.
[2]TakayukiA,TomonoT,HaruchikaM,etal.VEGFcontributestopostnatalneovascularizationbymobilizingbonemarrow-derivedendothelialprogenitorcells[J].EMBOJournal,1999,18(4):3964-3972.
[3]ZhaoXH,HuangL,YinYG,etal.Autologousendothelialprogenitorcellstransplantationpromotingendothelialrecoveryinmice[J].TransplantInternational，2007,20(8):712-721.
[4]ColleranPN,TannerMA,LatchamSL,etal.Anacuteexerciseboutisassociatedwithincreasesinendothelialprogenitorcellnumber[J].FASEBJournal，2005,19(5):A1659.
[5]WernerN,KosiolS,SchieglT,etal.Circulatingendothelialprogenitorcellsandcardiovascularoutcomes[J].NEnglJMed，2005,353(10):999-1007.
[6]KawamotoA，GwonHC，IwaguroH，eta1.Therapeuticpotentialofexvivoexpandedendothelialprogenitorcellsformyocardialischemia[J].Circulation，2001，103(5):634-637.
[7]TaoJ,WangY,YangZ,etal.Circulatingendothelialprogenitorcelldeficiencycontributestoimpairedarterialelasticityinpersonsofadvancingage[J].JournalofHumanHypertension,2006,20(7):490-495.
[8]AicherA,HeeschenC,Mildner-RihmC,etal.Essentialroleofendothelialnitricoxidesynthaseformobilizationofstemprogenitorcells[J].NatMed,2003,9(11):1370-1376.
[9]MasaakiI,HiromiN,AtsushiI,etal.Endothelialprogenitorcellsarerapidlyrecruitedtomyocardiumandmediateprotectiveeffectofischemicpreconditioningvia“imported”nitricoxidesynthaseactivity[J].Circulation,2005,111(9):1114-1120.
[10]CaroineS,LotharR,StephanF,etal.Reducednumberofcirculatingendothelialprogenitorcellspredictsfuturecardiovascularevents-proofofconceptfortheclinicalimportanceofendogenousvascularrepair[J].Circulation,2005,111(22):2981-2987.
[11]VasaM,FichtlschererS,AicherA,etal.Numberandmigratoryactivityofcirculatingendothelialprogenitorcellsinverselycorrelatewithriskfactorsforcoronaryarterydisease[J].CirRes,2001,89(1):E1-7.
[12]ImanishiT,MoriwakiC,HanoT,etal.Endothelialprogenitorcellsenescenceisacceleratedinbothexperimentalhypertensiveratsandpatientswithessentialhypertension[J].Hypertens,2005,23(10):1831-1837.
[13]WernerN,KosiolS,SchieglT,etal.Circulatingendothelialprogenitorcellsandcardiovascularoutcomes[J].NEnglJMed,2005，353(10):999-1007.
[14]FadiniGP,deKreutzenbergSV,CoracinaA,etal.CirculatingCD34+cells,metabolicsyndrome,andcardiovascularrisk[J].EuropeanHeartJournal,2006,27(18):2247-2255.
[15]ImanishiT,HanoT,NishioI,etal.AngiotensinⅡacceleratesendothelialprogenitorcellsenescencethroughinductionofoxidativestress[J].Hypertens,2005,23(1):97-104.
[16]MarumoT,UchimuraH,HayashiM,etal.Aldosteroneimpairsbonemarrow-derivedprogenitorcellformation[J].Hypertension，2006，48(3):1-7.
[17]SegalMS，ShahR,AfzalA，etal.Nitricoxidecytoskeletal-inducedalterationsreversetheendothelialprogenitorcellmigratorydefectassociatedwithdiabetes[J].Diabetes，2006，55(1):102-109.
[18]LienIZ,DropchoE,MeadL,etal.theeffectsofhyperglycemiaonnewbornendothelialprogenitorcells[J].PediatricResearch,2006,60(4):493.
[19]BahlmannFH,MuellerO,HertelB,etal.Stimulationofendothelialprogenitorcells:anewputativetherapeuticeffectofangiotensinⅡreceptorantagonists[J].Hypertension，2005，45(4):526-529.
[20]RalfAB,UllaMG,DanielA,etal.Mobilizationandfunctionalityofendothelialprogenitorcellsduringantihypertensivetreatmentinpatientswithessentialhypertension[J].Circulation，2004，110(17):682.
- 上一篇：办公场所消防安全隐患整治方案
- 下一篇：道路交通安全隐患整治方案(区)