嗜酸细胞性食管炎治疗研究论文
时间：2022-11-03 02:50:00
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摘要：嗜酸细胞性食管炎（EosinophilicEsophagitis，EoE）是一种以食管壁嗜酸性粒细胞浸润为特征的炎症性疾病，常表现为吞咽困难、餐后恶心、呕吐、腹痛及腹泻，成人可出现体重下降，婴幼儿可出现成长障碍。本病与变态反应关系密切，有人甚至把EoE称为“食管性哮喘”。病理镜检可见特征性的嗜酸细胞浸润表现。
关键词：嗜酸细胞性食管炎
近十年来，EoE的患病率呈现上升趋势，主要见于儿童发病，同时EoE的成人患者也明显增加。瑞典对一群没有任何临床指征的成年人进行内镜活检术的一项研究结果显示，EoE的患病率高达4.8%［1］。国内目前尚缺乏大规模临床研究，对本病的重视不够，因而易误诊而延误临床治疗。
1EoE的病因和发病机制
EoE的确切病因目前尚不清楚，普遍认为它是由IgE及非IgE联合介导的食物过敏反应，其中以非IgE反应占主导地位。许多细胞（如T淋巴细胞、巨噬细胞及嗜酸细胞等）及细胞因子（如IL5、IL13、ET1、ET3等）参与了反应。
多项研究证实严格避免接触食物过敏原是解决EoE的有效途径。Kelly等［2］对10例有慢性胃食管反流症状，药物及外科疗效不佳的患者进行了疗程17周的严格氨基酸要素饮食治疗，结果发现平均3周后，患者症状均不同程度改善（其中8例症状消失，2例好转），所有病例的嗜酸性炎症病理改变均明显改善。但恢复正常饮食后，所有病例的原有症状又再次出现。
吸入性过敏原在EoE的发生发展中也可能起一定作用。Mishra与Rothenberg的研究显示小鼠吸入曲霉可引发EoE［3］。在该研究中，他们发现吸入过敏原激发后小鼠食管嗜酸细胞水平明显上升，并出现上皮细胞肥大等类EoE表现。此外，部分EoE患者的症状还具有季节性。EoE患者常同时伴有哮喘的发生。
2EoE的病理表现
基本EoE表现为嗜酸细胞的局限性浸润，典型EoE患儿食管粘膜活检每高倍镜（HPF）下食管组织至少有15个嗜酸细胞。国外有学者根据对抑酸剂治疗的反应将EoE患者分为3类，其中症状明显改善且疗效持久的病例镜检每HPF嗜酸细胞数平均为1.1个；治疗后症状复发的病例每HPF嗜酸细胞数平均为6.4个；症状持续不缓解的病例平均每HPF下嗜酸细胞数为24.5个。
3EoE的临床表现
本病临床表现多样，易与胃食管反流病（GastroesophagealRefluxDisease，GERD）相混淆，且与年龄密切相关。婴幼儿患者常表现为拒绝喂养或喂养不耐受，儿童患者常表现为GERD样症状，包括烧心、反流等，其次还可表现为呕吐、腹痛。随年龄增长患儿可出现吞咽困难和食物嵌塞等。
典型的病例常有以下一项或多项症状：呕吐、反胃、恶心、上腹痛或胸痛、吞咽困难、反酸、食欲减退等。不常见的症状包括生长缓慢、呕血、食管运动障碍等。症状存在个体差异，部分患者症状频繁且严重，而另一些症状间歇出现且表现轻。多达50%患者伴有其他过敏症状如哮喘、湿疹或鼻炎。此外，50%患者父母之一或两者有过敏病史。
4实验室检查
4.1过敏原检查
患者一旦怀疑有EoE，应积极寻找过敏原。皮肤点刺试验（SPT）及特应性斑贴试验（APT）已分别用于基于IgE或非IgE的食物过敏原的确定。SPT常显示EoE患者对蛋、奶、大豆呈阳性反应。因EoE的食物过敏机制主要为非IgE介导，故APT在明确食物过敏原中作用更显著。大多数患者外周血嗜酸细胞数及IgE水平并不上升。外周血嗜酸细胞绝对计数（AEC）、嗜酸细胞源性神经毒素（EDN）水平以及嗜酸细胞活化趋化因子3等非侵袭性生物标记联合检测的作用正在研究中。目前此类检查尚不具备广泛应用于临床所需的灵敏度及阴性预测值。
4.2内镜检查
食管内镜活检术是内镜诊断EoE的主要手段，可判断EoE的严重程度及有无并发症，结合活检可与其他原因引起的食管炎及食管病变作鉴别。由于EoE是一种局灶性疾病，故活检时应从食管中段及远端多部位取材。以往研究认为EoE患者多于食管近段及中段发生嗜酸细胞炎症。但近期资料表明严重的粘膜嗜酸细胞炎症可发生于食管的任何部位，包括食管近段、中段及远端。EoE需在确认胃肠道正常的情况下方可诊断，故胃窦部及十二指肠亦需行活检术以排除其他疾病。
4.3食管吞钡X线检查
本病无特异性X线表现，对表现为吞咽困难的患者，常可发现存在食管狭窄，对儿童患者可排除由解剖因素如旋转不良引起的呕吐。此外，该项检查还有助于提示在进行内镜检查时选择不同口径的内镜以及判断是否需进行食管扩张术。
4.4食管功能检查
当内镜和病理检查仍无法区分GERD和EoE时，24小时食管pH监测可作为一种排除手段，其对明确有无酸反流原因引起的嗜酸性粒细胞增多具有重要的诊断价值，但食管测压检查的应用价值不大。
5EoE的诊断
EoE目前尚无统一的诊断标准，得到广泛认可的如下：病理镜检每HPF（×400）下嗜酸细胞数≥15个，有特征性临床表现，抑酸剂治疗无效，排除其他原因引起的食管嗜酸细胞聚集后，即可诊断为EoE。临床上对有严重的顽固性胃食管反流表现的患者，尤其药物治疗效果不佳者，应着重考虑EoE。排除饮食及要素饮食可作为诊断的参考依据。
尽管许多非侵袭性检查被用于EoE的诊断，但上消化道内镜及活检术是确诊EoE的惟一手段。其他非侵袭性的胃肠道检查包括上消化道X线、pH探测、食管测压等。尽管X线可发现解剖异常，但不能明确组织嗜酸细胞炎症。然而对怀疑有食管狭窄的患者，行X线检查可以明确。通常情况下，EoE患者的食管pH值可正常或接近正常，患者可因食管组织嗜酸细胞浸润所致食管运动障碍而继发轻度的GERD。但到目前为止，EoE患者的食管测压检查尚无特异性发现。
6EoE的治疗
6.1饮食疗法
饮食治疗对EoE患儿极为有效。尽管尚无确切证据认为EoE是食物过敏所致，但研究表明避免食入过敏原可使超过95%的EoE患者临床症状及潜在的病理学改变成功
治愈。确定食物过敏原可通过以下两项程序进行：首先可通过过敏原检测和病史采集进行部分食物的排除；其次，常见的食物过敏原可不借助于病史来发现，近期一项研究在未对患者进行过敏原检查的情况下直接进行6种食物（奶、蛋、小麦、大豆、坚果、蟹类）的排除饮食，结果2/3病例的症状得到缓解［4］。
部分患者在排除了可能的过敏原后仍存在临床症状和组织学异常，对于这些病例，有必要给予严格的氨基酸配方饮食。要素饮食可使超过95%EoE患儿的临床症状和组织学异常成功缓解。
排除饮食并不能迅速缓解症状，通常情况下症状改善始于去除过敏原1～3周后。同样，恢复正常饮食后EoE相关症状也不会立即出现，而往往在几天或几周后出现。对于部分患者，食物过敏原的确定需通过综合措施进行：排除可疑食物6～8周后复查内镜，每7天添加一种食物，且需根据临床表现或在添加5～8种食物后重复活检。
6.2药物治疗
目前用于EoE治疗的药物主要包括抑酸剂、类固醇激素、白三烯受体拮抗剂和细胞因子抑制剂等。
6.2.1抑酸剂尽管目前多数学者认为酸暴露并非EoE的病因，但当发生严重的粘膜及粘膜下病变时，继发性酸反流常可发生。另外，由于EoE患者的组织学表现可能与GERD有一定重叠，少数病例胃酸反流亦可引起明显的食管嗜酸细胞炎症。所以，EoE疑似病例应给予质子泵抑制剂治疗以排除GERD。
6.2.2激素治疗全身皮质激素可有效改善EoE患者症状和组织学改变，是药物治疗的首选。当EoE患者出现严重吞咽困难（伴或不伴有食管狭窄）或其他饮食困难、体重不增、脱水等可致住院的临床症状时，应予口服皮质激素治疗。全身皮质激素起效快，但存在诸多缺点，包括：不能长期应用，对疾病无治愈作用，长期应用会导致严重不良反应（如骨骼发育不良、生长迟缓、心理障碍等）。
局部激素使用可代替全身激素用于EoE的治疗。Konikoff等［5］针对氟替卡松进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，36例患者随机接受了880μg/d的氟替卡松或安慰剂，结果氟替卡松组50%病例组织病变完全恢复，而安慰剂组9%恢复，氟替卡松组患者临床症状的缓解率亦高于安慰剂组。
局部激素的优点在于其副作用小于全身激素的使用，缺点包括：治疗不彻底（停药后易复发），且可导致鼻出血、口干、食道念珠菌感染等不良反应的发生。临床使用剂量依据患者的年龄和体重而定，范围为110～880μg，2次/d。用药后的20～30min内，患者应注意禁饮、禁食及避免漱口。其他过敏性疾病如鼻炎或环境过敏症等应予控制，因这类疾病与EoE有关。局部治疗2～3月后复查食管内镜，若已改善，可尝试经验性停药；若患者对药物耐受，则应调整治疗方案。最近有研究报道吞咽粘稠的布地奈德溶液有一定效果。
6.2.3其他色甘酸钠曾被用于少数病例的治疗，但未出现组织学或临床症状的改善。白三烯受体拮抗剂亦曾用于EoE治疗，其优点在于副作用小，可缓解患者的临床症状，但尚未见组织学改善的相关报道，另外，停止用药后，患者的临床症状即再出现，故其应用尚未得到认可。
其他用于EoE治疗的药物主要是针对特异性趋化因子或在嗜酸细胞增殖、募集、活化中起作用的其他炎症介质。抗IL5药物可使抗原活化明显迟滞，嗜酸细胞活化趋化因子单克隆抗体对严重EoE患者可能有一定疗效。
6.3外科治疗
成人胃肠病学家已有对EoE继发食管狭窄的患者施行食管扩张术的报道。食管扩张术有缓解吞咽困难、改善食管狭窄的作用，但施行内镜检查及扩张术过程中存在食管撕裂的可能。研究报道患者行内镜食管扩张术后食管穿孔的发生率增高。
【参考文献】
［1］RonkainenJ,TalleyNJ,AroP,etal.Prevalenceofoesophagealeosinophilsandeosinophilicoesophagitisinadults:thepopulationbasedKalixandastudy［J］.Gut,2007,56(5):615620.
［2］KellyKJ,LazenbyAJ,RowePC,etal.Eosinophlicesophagitisattributedtogastroesophagealreflux:improvementwithanaminoacidbasedformula［J］.Gastroenterology,1995,109:15031512.
［3］MishraA,HoganSP,BrandtEB,etal.Anetiologicalroleforaeroallergensandeosinophilsinexperimentalesophagitis［J］.JClinInvest,2001,107:8390.
［4］FoggMI,RuchelliE,SpergelJM.Pollenandeosinophilicesophagitis［J］.JAllergyClinImmunol,2003,112(4):796797.
［5］KonikoffMR,NoelRJ,BlanchardC,etal.Arandomized,doubleblind,placebocontrolledtrialoffluticasonepropionateforpediatriceosinophilicesophagitis［J］.Gastroenterology,2006,131:13811391.