阿司匹林抵抗的产生机制与防治策略

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【摘要】阿司匹林属于非甾体类抗炎药，尽管被广泛应用于临床已有百余年，但有关其作用机制及临床应用的研究一直在进行。阿司匹林由最初的被用于解热、镇痛、抗炎等逐渐转变到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生。临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗。导致这种现象的确切原因还不明确，可能与药物间的相互作用、剂量不足等有关。但到目前为止，仍无法用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗，并且，很多研究所得出的结果是矛盾的。因此，认为在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群体特征性，也正因如此导致了阿司匹林抵抗的复杂性。期望用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗现象是不可行的，应当针对不同群体做更多的研究工作。按照传统中医理论，结合心血管疾病多病程较长，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反复发作等特点，应将其归属于络病的范畴。联合应用具有扶正化浊，活血解毒通络功效的中药，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗的问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。

【关键词】阿司匹林

阿司匹林抵抗（aspirinresistance，AR）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象［1］。目前，用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验技术虽然较多，但尚未形成规范，达成共识的检测方法和技术更少。据统计，5%～60%的病人会产生阿司匹林抵抗，从而导致重大血管事件发生的危险性相应增高［1］。

1AR产生的可能机制

AR可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。到目前为止，很难用某一种机制解释清楚所有的AR现象，但不可否认的是AR存在一定的群体特征，也就是在不同的人群当中，不同的原因可能导致相同的特征结果。

1.1与环氧化酶的关系环氧化酶（cyclooxygen-ase，COX）存在两种异构体，即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列腺素H2（prostaglandinH2，PGH2）等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于AR的研究，许多学者将眼光投向COX-2［2～4］。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶，可被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下作用增强，是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗，COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力，并促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞，如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用，这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR的一个机制。对于此类患者群，祛除导致COX-2表达增强的诱因是较为理想的治疗措施，单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上讲，可加用选择性COX-2抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔等，但由于两药合用的不良反应加大，且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议［5，6］，故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况，可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用，以达到增效的目的，或作为阿司匹林的替代药，用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物———非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考虑作为阿司匹林的替代药［7］，但这方面还需要做更多的研究和探索。

1.2药物间的相互作用在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，病人常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作用，研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1，从而导致AR的发生［8］。但是新近研究又否认了这一指控［9］，在健康受试者中，服用阿司匹林81mg/次，1次/d，连续8d，然后，随机分为两组，一组加服布洛芬400mg/次，3次/d，连续10d，另一组加服安慰剂，结果表明，布洛芬治疗组在对血栓素B2的抑制作用方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义。因此必须认真去思考如下问题:（1）在心血管事件的二级预防中，单用阿司匹林是不现实的，多种药物共用是客观存在的;（2）相同的研究出现不同的结果，除了进一步考察研究方法和手段之外，群体之间的差异性、特征性是不可忽视的根本问题。

1.3与剂量的关系阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异［10，11］，现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中，长期服用阿司匹林的推荐剂量为75～160mg/d，对于急性事件，至少需要160mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能［12］。由于个体差异的存在，目前所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体，只需小剂量（50～75mg/d）就可以达到防治目的，对于不甚敏感的人群，即使加大剂量，效果也往往很不理想。况且由于其胃肠道的副作用，单纯靠增加剂量是不可行的。另有研究发现，与普通的阿司匹林片相比，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低，这也可能是导致个体之间有效剂量不一致的原因之一［13］。此外，血小板的激活途径也是多样的，阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径。如有研究发现AR患者的血小板对腺苷二磷酸（adeno-sinediphosphate，ADP）极为敏感，并可被其激活，这可能是对AR的另一种解释［14］。

1.4其他因素除上述导致AR的因素之外，还存在着许多其他因素。如在疾病过程中，机体对药物反应性的影响，包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人群中，22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感，而运动试验后立即变为AR［15］。复发中风与只发生过单次中风的患者相比，其由ADP诱导的聚集反应明显增强［16］。心血管手术期间，阿司匹林的抗血小板效应明显降低［17］。吸烟患者中，AR的发生率明显增高［18］。血小板膜上糖蛋白的多态性与血小板对阿司匹林的敏感性有一定的相关性，其中血小板纯合P1（A1）等位基因与其关系最为密切［19］。在发生AR和对阿司匹林不甚敏感的人群中，年龄有增加的趋势［20］。有外周血管病或糖尿病的患者血液循环中的5-羟色胺水平增高，可以诱导血小板形状的改变（plateletshapechange，PSC），而PSC是血小板激活的早期表现，发生于血小板聚集之前［21］。这些因素所导致的AR，可能都有其群体特征性的存在。

2如何正确看待AR

阿司匹林作为一种抗血小板药物，被长期用于心血管等疾病的防治，拥有大量循证医学的证据，且价格低廉，小剂量服用副作用较小，特别适合长期服用。但是，随着阿司匹林抵抗的出现，我们必须认识并注意以下几个问题:（1）血栓形成途径复杂，单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病，本身就是不现实的。而且，由上文的分析已知阿司匹林的药效还受到剂量的个体差异、药物间的相互作用以及吸烟等诸多因素的影响，所以不可避免地导致临床上AR的存在;（2）已经服用阿司匹林预防心脑血管疾病的人群，不可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用，在服药的同时，应定期检测血小板功能，密切观察临床症状，警惕AR的存在。

3AR的防治策略

对于已出现AR的人群，可考虑联合其他抗小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物，也存在着类似AR的同样现象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，两种抗血小板药物联合应用，会使严重出血的危险性增高，且氯吡格雷等药的价格较高，不适合长期服用，因此，联合应用其他抗血小板药物或替代用药也不是一种理想的方法。在此种情况下，我们可以在祖国传统医学中寻求解决的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地预防和控制而反复发作，且多病程较长。久病入络，属于中医学络病的范畴，总属本虚标实，正虚阻络为基本病机。正虚多为脾肾亏虚，脾肾不足，运化失健，痰浊内生，血行滞涩，化而为瘀，浊瘀郁久还可化毒，最终痰瘀浊毒阻于络脉而致诸多疾病的发生。鉴于此病机特点，针对存在阿司匹林抵抗的人群，可以考虑结合具有扶正化浊，祛瘀解毒通络功效的中药进行治疗，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，对除血栓外的其他高危因素，如高血压、高血脂等，也可起到一定的综合控制作用。这样也许可以更大程度地解决AR问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。

4展望

对于AR，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。在研究AR及临床防治AR时，应在考虑其复杂性的基础上，兼顾群体差别性，区别地辨证地对待这种现象，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治疗策略，使个体化治疗得到更高层次的体现。比如，我们可根据挟杂危险因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中AR产生的机理，相应地揭示其可能的群体特征。目前，关于AR的研究还不够全面，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药，针对不同的群体进行AR的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。

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