放射性药物化学前体药学研究

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摘要：放射性药物一般由放射性核素和非放射性成分2个部分组成，两者结合后可将其递送至体内特定部位，并利用前者的辐射属性发挥诊断和治疗作用。本文中放射性药物化学前体是指通过化学合成制备的非放射性物质(以下简称化学前体)，用于制备放射性药物药盒和PET放射性药物等。目前中国无化学前体的概念，尚无包括化学前体在内的放射性药物药学研究技术指导原则或技术要求，不利于放射性药物的研发。本文拟通过对欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)化学前体相关技术要求的介绍，探讨中国化学前体药学研究相关技术要求，为此类药物的研发提供参考。

关键词：放射性药物；放射性药物化学前体；药学研究；技术要求

放射性药物是指用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物，广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织成像诊断等，实现生理和病理过程的快速、无损实时成像，是分子影像和精准医学的重要基石，为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供新的手段和途径[1-2]，其市场体量相对不大，但对于生命健康保障的重要性却无可替代。放射性药物一般由放射性核素和非放射性成分2个部分组成，后者与前者结合后可将其递送至体内特定部位，并利用前者的辐射属性发挥诊断和治疗作用。非放射性成分通常为有机分子，例如碳水化合物、酯类、核酸、肽、抗体等，通过化学合成或生化技术等制备，其化学和生物学性质决定其体内的生物学分布，因此非放射性成分对放射性药物的质量、安全性和有效性影响较大。本文中放射性药物化学前体是指通过化学合成制备的非放射性物质(以下简称化学前体)，用于制备放射性药物药盒和PET放射性药物等。欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)《放射性药物研究指南》[3]明确了化学前体为放射性药物的原料药，因此应符合欧盟发布的原料药相关指南的要求。欧洲药典还收载了《放射性药物化学前体研究指南》[4]863和硫酸碘苄胍、甘露糖三氟磺酸酯等6个化学前体的标准各论，其中《放射性药物化学前体研究总论》主要内容涉及化学前体生产、质量控制要求、贮存和包装标签等。目前中国无化学前体的概念，尚无包括化学前体在内的放射性药物药学研究技术指导原则或技术要求，不利于放射性药物的研发。本文拟通过对EMA化学前体相关技术要求的介绍，探讨中国放射性药物化学前体药学研究相关技术要求，为此类药物的研发提供参考。

1欧洲药典《放射性药物化学前体研究总论》介绍

1.1范围

对于欧洲药典未收载的用于放射性药物制备的化学前体，应对以下因素进行风险评估后再确定是否需符合本总论要求：①化学前体的质量和可供质量评估的信息；②放射性标记后的进一步处理(给患者用药前是否进行纯化)；③用于制备单个患者用药量(例如，诊断用途与治疗用途)所需的化学前体数量以及给药频率。使用人类或动物来源物料制备的化学前体，应符合病毒安全性[4]637相关要求。从易感染传染性海绵状脑病的动物身上获得的化学前体还应符合《动物海绵状脑病传播剂风险产品》[4]884的要求(如适用)。

1.2生产

化学前体的制备工艺旨在确保质量一致，并提供符合欧洲药典各论或已获批质量标准要求的化合物。化学前体必须在适当的质量体系框架内生产。

1.3质量控制要求

1.3.1性状性状项下给出的说明(例如，溶解度或熔点)不是严格意义的解释，也不是分析测定的要求。而是给出的参考信息。1.3.2鉴别使用适当的分析方法，核磁共振光谱、红外、质谱和色谱等分析方法为化学前体的鉴定提供确证信息。1.3.3检查1.3.3.1有关物质除非另有论述并被批准，化学前体中有机杂质和无机化学前体中的无机杂质应按下述限度报告、鉴定和控制，见表1.对普遍认同的具有极强效应的杂质，或能产生毒性或不可接受药理作用的杂质，均可采用特定阈值。如果在各论中未提供新杂质的控制方法，则必须建立新方法对该杂质进行控制，并订入质量标准。1.3.3.2残留溶剂应根据残留溶剂通则[4]717的要求制订限度，采用残留溶剂鉴别和控制通则[4]323中的方法或其他适当的方法进行检测。除2类溶剂外，1类溶剂和3类溶剂要求与ICH残留溶剂相关要求一致。对于2类溶剂，根据每日最大允许暴露剂量，其限度应≤0.5%，可进行干燥失重检查或采用专属性的检测方法测定溶剂残留量。若拟定和被批准的限度>0.5%，则需要采用专属性的检测方法对溶剂进行测定。1.3.3.3金属催化剂或金属试剂残留如果化学前体生产过程中由于使用了金属催化剂或含金属的试剂，可能在化学前体中引入金属杂质，除非各论中有更加严格的限定，化学前体中Pt、Pd、Ir、Ru、Os、Mo、Ni、Cr、V、Pb、Hg、Cd和Tl的限度为0.01%。可采用金属催化剂或金属试剂残留测定通则[4]144中的方法(如适用)。1.3.3.4微生物污染需氧菌总数：可接受标准为每克≤103CFU或每个包装≤102CFU(单剂量或多剂量包装)。霉菌和酵母菌总数：可接受标准为每克≤102CFU或每个包装≤101CFU(单剂量或多剂量包装)。1.3.3.5细菌内毒素除非另有论述并被批准，细菌内毒素限度为每克≤100IU，或单剂量或每个包装≤10IU(单剂量或多剂量包装)。1.3.4含量除非证明合理并被批准，用于放射性药物制剂制备的化学前体含量应采用适当的方法进行测定。1.3.5贮存化学前体用在密闭容器中贮存，贮存条件应确保其足够稳定。1.3.6标签化学前体的标签符合相关国家和欧洲立法(如果有相关信息)。标签表明了作为放射性药物制剂的化学前体的预期用途。随附信息可建议在用于制备放射性药物制剂前，在一次或多次生产中对该物质进行检测，以确保在规定的生产条件下，该物质产生所需数量和规定质量的放射性药物制剂。

2欧洲药典6个化学前体标准

各论介绍欧洲药典10.5中收载了甘露糖三氟磺酸酯、亚甲磷酸等6个化学前体的各论，均进行了较为全面的质量控制，项目包括性状、鉴别、检查、含量、贮藏和标签，其中检查项下包括比旋度、溶液的颜色、pH值、有关物质、干燥失重、水分、细菌内毒素等。在杂质控制方面，每个化学前体均对可能存在的潜在工艺杂质和/或降解杂质进行控制。各化学前体相关信息见表2。

3对中国关于化学前体技术要求的探讨

3.1生产工艺

化学前体生产应遵循生产工艺稳定、能够持续商业化生产和产品质量合格的原则，应符合GMP的相关要求。化学前体生产工艺主要研究内容包括起始物料选择与质量控制、生产工艺开发、工艺过程控制和工艺验证等。可参考ICHQ11和《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》进行开发和研究。通过对文献资料的充分调研分析，选择合理的工艺路线。通过实验室小试、中试放大和商业化生产，逐步加深对整个生产工艺的理解，不断优化工艺路线，设计开发出能够持续稳定生产符合预期质量要求的商业化生产工艺。对于使用人或动物来源物料制备的化学前体，应关注物料可能引入病毒或人畜共患病毒的去除/灭活情况。对于牛源性物料，应关注牛的来源是否为疫区，并应符合2002年7月10日发布的国药监注[2002]238号《关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告》的相关要求。

3.2特性鉴定

3.2.1结构确证选择合理的手段确证结构，一般可包括元素分析、红外吸收光谱、紫外可见吸收光谱、核磁共振波谱、质谱、X-射线单晶衍射和(或)X-射线粉末衍射、热重分析、差示扫描量热法等。同时制备工艺对化学前体结构的解析有较大帮助。3.2.2杂质谱分析可结合化学前体的制备工艺、反应机理、结构特点、降解途径及相关文献(如药典标准等)全面分析可能存在的工艺杂质和降解杂质，明确杂质来源。工艺杂质为制备过程中引入的杂质，包括起始物料及其引入的杂质、中间体、副产物、残留的试剂和有机溶剂、催化剂和元素杂质等。降解杂质建议关注化学前体制备过程中，及后续与放射性核素结合过程中可能产生的降解杂质。

3.3质量控制

3.3.1质量标准可参考中国药典、相关指导原则(如ICHQ2、Q3A和Q6A等)以及其他监管机构的技术要求，结合标记后放射性药物的给药剂量、频率，放射性药物标记过程是否对化学前体进行纯化及标记后的放射性药物是否进行纯化，在风险评估的基础上合理拟定化学前体检测项目和可接受的标准，提供充分的支持性试验资料和文献资料。化学前体质量标准检测项目一般包括性状、鉴别、检查、含量测定，检查项下包括比旋度、溶液的颜色、pH值、有关物质、残留溶剂、元素杂质、干燥失重/水分、细菌内毒素和微生物限度等。对于已有药典标准收载的化学前体，建议首先考虑选择用药典标准检测项目和分析方法，关注药典标准检测方法和条件是否适用。若需建立新的检测方法，则应进行相应的方法学验证，证明新方法的适用性。3.3.2质量研究建议参考ICH指导原则(Q2、Q3A、Q3C、Q3D、M7等)、化学药物研究相关指导原则及中国药典四部通则进行质量研究，并进行必要的方法学验证。3.3.2.1有关物质应在对可能存在的杂质进行全面分析的基础上，结合相关文献(如药典标准等)，选择适宜的有关物质分析方法，并进行规范的方法学验证。对于已有药典标准收载的，应结合化学前体的制备工艺分析药典方法的适用性，拟定的有关物质分析方法分离检出能力和杂质控制要求应不劣于药典标准。有关物质检测项目一般应包括已知特定杂质、未知单个杂质和杂质总量，可接受限度通常应符合ICHQ3A和/或欧洲药典《放射性药物化学前体总论》要求，必要时需提供安全性试验数据来论证杂质的安全性。对普遍认同的具有极强效应的杂质，或能产生毒性或不可接受药理作用的杂质，可采用特定阈值，结合标记后放射性药物的最大日剂量和给药频率合理拟定限度，并论证限度的合理性。3.3.2.2残留溶剂建议参考ICHQ3C、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》和欧洲药典《放射性药物化学前体指南》对化学前体合成过程中所用的有机溶剂/部分液体试剂进行研究，拟定合理的限度，说明限度制订依据。化学前体制备工艺的最后一步不应使用1类溶剂。如果在生产工艺的早期步骤中不可避免使用1类溶剂，应给出合理理由，其限度应符合ICHQ3C的要求。对于2类和3类溶剂，可进行干燥失重检查或采用专属性的检测方法测定溶剂残留量。如果2类或3类溶剂拟定和被批准的限度>0.5%，则需要采用专属性的检测方法对溶剂进行测定。3.3.2.3元素杂质虽然ICHQ3D明确放射性药物不适用，但考虑化学前体为通过化学合成制备的非放射性成分，不具有辐射属性，因此在化学前体的元素杂质研究时，建议参考ICHQ3D和欧洲药典《放射性药物化学前体总论》对起始物料和化学前体工艺过程中添加的催化剂和无机试剂引入的元素杂质进行分析和研究，拟定合理的限度，说明限度制订依据。

3.4稳定性

稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验。可以参考ICHQ1A和《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》开展稳定性研究。应明确拟定有效期与贮存条件，并提供支持性的研究数据。

4讨论

本文根据EMA的要求并结合实际工作情况对放射性药物化学前体的药学研究技术进行了探讨，研发者可根据这类药物研发的特点，制定合理的技术方案，保证药物的质量可控。

作者：何艳 白玉 王少戎 石勇平 王钢 唐谦 单位：国家药品监督管理局药品审评中心 浙江省药品化妆品审评中心