药学课程呼吸系统药物化学教学研究

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摘要:苏州大学药学院近来成功实施了整合药学课程体系教学改革并初显成效。药物化学是整合药学体系中的关键课程之一，是培养具备创新药物研发思维和研发能力的专业人才不可或缺的重要组成部分。文章以呼吸系统药物化学整合教学为例，主要从总体设计、理论教学、实验教学和翻转课堂四个层次介绍了基于系统疾病的整合药学课程体系中的药物化学教学探索。

关键词:药物化学;教学改革;整合课程

近年来，国内医药行业正经历着医保、医疗、医药三医联动改革。在当前国家先后政策鼓励医药创新的背景下，国内医药产业纷纷转型，无论是创仿结合还是自主创新，发展创新医药已是大势所趋。基于此，苏州大学药学院对药学专业实施了整合药学课程体系教学改革，以做好药、用好药为核心，以培养具备创新药物研发思维和研发能力的专业人才、满足当前创新医药的迫切需求为主旨。本次教学改革通过打破既有的药学学科界限和知识体系，整合多学科教学资源，遵循从基础到专业、从简单到复杂、从机制到药物、从疾病到治疗的原则，围绕器官系统疾病重构既有教学内容，按照系统疾病总论(医学)－病理生理学－药物化学－药理学与毒理学－药物分析学－药剂学－生物制药学－中药学的顺序，开展九大课程模块教学，包括药物学总论、心血管系统药物、消化系统药物、循环与运动系统药物、呼吸系统药物、中枢神经系统药物、泌尿与内分泌系统药物、抗感染药物和抗肿瘤药物等［1］。药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科［2］，其作为药学类和制药工程类各专业的一门必修专业课程，是整合药学课程体系中的重要组成部分。在本次教学改革中，药物化学教学内容按人体器官系统疾病重新整合，从具体的系统疾病出发，重点介绍疾病治疗药物的研究与发现以及代表性药物的设计与合成，培养具备药物化学基础知识、基本理论和基本技能，能够从事新药分子设计、先导化合物发现与优化、化学药物合成工艺研究与优化等工作的高素质专门人才。本文将以呼吸系统药物化学整合教学为例，介绍我们在基于系统疾病的整合药学课程体系中的实践探索。呼吸系统疾病是全球主要的死亡和残疾原因之一，是临床的常见病和多发病，其发病率在我国达6．94%，主要以咳嗽、咳痰、喘息为常见症状［3］。在前30种常见死因中，呼吸系统疾病共占5位，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD，第3位)、下呼吸道感染(第4位)、支气管－肺癌(第6位)、结核病(第12位)、哮喘(第28位)［4］。然而，既有的药物化学课程缺少系统的呼吸系统药物化学内容，这与目前呼吸系统药物的应用现状和迫切需求严重不匹配。因此，我们在整合药学课程体系改革实践中，将呼吸系统药物化学的授课提高到与其他系统相同的地位并重新整合教学内容，针对呼吸系统疾病的常见症状，从镇咳药、祛痰药和平喘药三部分开展理论教学。而本系统涉及的抗结核病和抗支气管－肺癌药物等，考虑到药物的广谱性，将安排在后续专门的抗感染药物和抗肿瘤药物两大模块中进行教学。此外，为了配合呼吸系统药物化学的理论教学，我们还设置了以学生为中心的实验教学和翻转课堂补充教学，从而形成了一套较为完整的呼吸系统药物化学课程体系。

1呼吸系统药物化学整合教学的总体设计

在认真研究学院整合药学课程体系的特点后，由药物化学、药理学、药物分析、药物制剂、生物制药、中药系等多个学科、具有丰富教学经验的教师组成的呼吸系统药物整合教学改革团队，围绕呼吸系统疾病的特点，共同商议、制定教学目标，调整教学方案，设计教学内容。教学团队从呼吸系统疾病介绍入手，依次讲授呼吸系统疾病发病机制、呼吸系统疾病治疗药物的研究与发现、呼吸系统代表性药物的设计与合成、呼吸系统疾病模型的构建与药物活性评价、呼吸系统代表药物的药理与毒理机制、呼吸系统代表药物的成药性分析与评价、呼吸系统代表药物的剂型设计与评价、呼吸系统代表药物的质量标准研究、呼吸系统疾病治疗用生物药的研究与发现、呼吸系统疾病治疗用中药的研究与发现等专业知识，为培养创新应用人才做好准备工作。其中，呼吸系统药物化学整合教学的设计主要分3个部分。

1．1讲授呼吸系统疾病治疗药物

呼吸系统药物化学授课时间安排在呼吸系统疾病病理生理学之后。学生通过药理教研室的前期教学，已了解呼吸系统的结构与功能特点，掌握了呼吸系统常见疾病特征，为学生思考如何干预呼吸系统疾病以及如何开展其治疗药物的研究提供了坚实的理论基础［5］。针对喘息、咳嗽、咳痰是呼吸系统疾病常见的临床症状，三者往往同时存在，互为因果，现临床上常将平喘药、镇咳药、祛痰药配合应用以对症治疗，同时采用相应的对因治疗药物(如抗炎、抗过敏和增强机体免疫功能等药物)以防止并发症，从而发挥药物协同作用，提高呼吸系统疾病治疗效果［3，6］。基于此，呼吸系统药物化学整合教学为了适应培养创新药物开发人才的需要，分别从以下三个方面介绍如何干预呼吸系统疾病以及如何开展其治疗药物的研究:①镇咳药的研究与发现;②祛痰剂的研究与发现;③平喘药的研究与发现，其中兼具平喘和抗炎或抗过敏的药物也将涉及其中。在授课过程中，师生双方应重点掌握呼吸系统疾病治疗药物的研究与发现，尤其是代表性药物的设计、发现和发展过程，掌握代表性药物的结构类型、构效关系、变化规律和主要合成路线，以及研究过程中所采用的药物发现方法和原理等。

1．2开设呼吸系统药物全套实验课程，其中呼吸系统药物化学实验作为重要组成部分

呼吸系统药物整合教学改革团队在认真研究整合药学教学的特点后，通过集体备课的形式，选取一种呼吸系统疾病和其相应的代表性治疗药物，开展实验课程整合。按照新药研发路线，师生将完成一套完整的药学综合实验，包括化合物合成、祛痰活性评价、剂型制备和评价、原料药中残留溶剂测定等，从而实现药学多学科授课内容的有机衔接，让学生在掌握扎实理论知识的同时，还将具备娴熟的实验动手能力，既培养学生的科研意识，又提高学生的学习兴趣。

1．3开设呼吸系统药物翻转课堂

在完成所有的呼吸系统药物的理论和实验授课后，整合教学改革团队将引导学生以翻转课堂的形式，开展呼吸系统重要疾病的其他治疗药物的发现案例学习。这一翻转课堂将充分激发学生的学习积极性、头脑风暴，培养学生主动学习、创新思维、分析和解决问题的能力。

2呼吸系统药物化学整合理论教学的实施

学生在第1－4学期学习化学、生物学和临床基础知识后，第5－6学期开始整合药学课程体系的学习［1］，其中呼吸系统药物安排在第6学期。教学形式与传统授课方式没有明显变化，即采用以教师课堂讲授为主、学生参与式的教学模式。在授课前，呼吸系统药物整合教学改革团队组织开展多次的集体备课，以实现多学科授课内容的有机衔接。在呼吸系统药物化学授课准备过程中，如何设计教学内容成为关键点。由于目前药学专业常采用的由中国药科大学尤启东教授主编的第三版《药物化学》教材没有独立系统的呼吸系统药物章节［2］，而中国医科大学孟繁浩教授和福建医科大学李柱来教授主编的针对医学院校药学专业学生使用的《药物化学》教材虽有呼吸系统药物独立章节(第十四章)［6］，但内容有所精简，均不能完全适用于我们培养创新药物开发人才的需要。因此在设计呼吸系统药物化学教学内容时，我们以孟繁浩教授等主编的教材中第十四章呼吸系统疾病药物作为框架，将尤启东教授主编的教材内容打散，分别整合到以下三部分重要内容中:①镇咳药的研究与发现，包括以右美沙芬为代表的镇咳药(第七章:镇痛药，第一节吗啡及其衍生物［7］);②祛痰剂的研究与发现，包括以氨溴索为代表的祛痰剂，由于两个教材此部分信息均较少，因而从文献等网络资源进行了补充;③平喘药的研究与发现，包括以孟鲁司特钠为代表的影响白三烯药物(第十章:抗变态反应药物，第二节过敏介质与抗变态反应药物［8］)、以沙丁胺醇为代表的β肾上腺素受体激动剂类药物(第十三章:作用于肾上腺素能受体的药物，第一节拟肾上腺素药物［8］)、以布地奈德为代表的糖皮质激素类药物(第十六章:甾体激素药物，第四节肾上腺素皮质激素［9］)以及以噻托溴铵为代表的胆碱M受体拮抗剂(第九章:拟胆碱和抗胆碱药物，第二节抗胆碱药［8］)。同时对原有的教学课时安排进行了适当的调整，最终呼吸系统药物化学整合教学总计10个课时。虽然利用这两本教材足已建立较为完整的理论教学内容，但为了植入创新药物的设计理念，我们在此传统教学内容的基础上还适当增加了呼吸系统药物治疗中的相关热点内容。在整合教学过程中，我们先概括介绍呼吸系统疾病治疗药物的研究现状，重点介绍镇咳药、祛痰药和平喘药的新药研发思路及代表药的设计和合成方法，围绕以下问题依次开展了引导式教学:首创治疗药物最初是如何被发现的?采用了何种药物设计方法和原理?这一药物有何优缺点?如何开展针对性的结构改造从而发展新一代药物?如何开展药物的构效关系研究?针对设计的药物，如何进行逆合成分析从而设计切实可行的高效合成路线?目前的新药研究发展趋势在哪?从而让学生对于新药研究产生理性的认识，培养其新药研发思维。例如:以沙丁胺醇为代表的β肾上腺素受体激动剂类药物这一章节，在讲授时，我们首先简要介绍肾上腺素受体这一呼吸系统疾病作用靶点的分类、结构及功能，让学生明确为何β肾上腺素受体激动剂可用于平喘;重点介绍肾上腺素受体的配体，即去甲肾上腺素的化学结构、理化性质、生物合成和体内代谢途径，为学生理解后续的药物设计与优化打下基础;重点介绍代表性药物沙丁胺醇的设计、化学结构、合成、体内代谢以及这类苯乙醇胺类药物的构效关系研究;最后简要介绍目前β肾上腺素受体激动剂的发展新趋势，即开发长效选择性β2受体激动药和复方/双功能支气管扩张剂。此外，我们还安排了课后习题，以引导并督促学生平时学习，并及时检验学生对知识的掌握情况。在整个呼吸系统整合教学结束后，学生可通过自主复习，最终完成呼吸系统综合性考核。

3呼吸系统药物化学整合实验教学的开展

药学是一门实践性很强的学科。学生不仅需要掌握扎实的理论知识，而且必须具备熟练的实验动手能力。在设置实验课程内容时，我们尤其注重实践与理论的紧密结合。呼吸系统药物化学实验是呼吸系统药物整合教学的重要组成部分，但目前药物化学实验教学中关于呼吸系统药物的实验是空白。于是，呼吸系统药物整合教学改革团队通过组织开展多次的集体备课，最终选取围绕理论教学中的祛痰药盐酸氨溴索，整合全套实验课程。我们开展了一套较为完整的药学综合实验，包括盐酸氨溴索的合成研究、盐酸氨溴索祛痰实验、盐酸氨溴索溶液型的制备和评价、盐酸氨溴索原料药中残留溶剂测定(气相色谱)等。整合药学呼吸系统药物化学实验负责祛痰药盐酸氨溴索的合成，教学时间安排在理论课完成后，实验操作课和后续讨论课总计16课时。①在理论课上，师生共同分析了文献报道的多条盐酸氨溴索的合成路线，了解了各条合成路线的优缺点，经讨论已经选定了一条在本科生药物化学实验室安全可行的合成路线。②在实验课上，教师在授课过程中先讲授实验目的、实验原理和实验注意事项，演示实验基本操作和实验流程，并在实验过程中全程指导，锻炼学生的动手能力和创新意识，进而提高学生的综合分析及解决问题能力。此外，通过增设了以往药物化学实验所没有的化合物结构核磁鉴定环节，增强了呼吸系统药物化学实验的综合性，加强了学生药物化学专业技能的培养。③实验课后，采用多媒体讨论式教学方式，学生先对实验结果和课后习题进行展示和回答，教师再带领学生讨论分析实验过程中遇到的问题和分享实验心得等，例如实验原料的当量比如何设置?按照何种顺序加料?为何有同学制备的粗品氨溴索收率较低?为何有同学在制备盐酸氨溴索时无固体析出?之后又是如何解决的?为何有同学粗品盐酸氨溴索在重结晶后，制备的精品盐酸氨溴索收率较低?从而让学生深刻理解药物化学实验的严谨和周密性。

4整合药学呼吸系统药物翻转课堂的组织实施

在整合药学呼吸系统药物结束前，呼吸系统药物整合教学改革团队安排最后4课时开展以学生为中心的翻转课堂教学。呼吸系统药物整合教学改革团队各科教师，经商议确定了翻转课堂的组织形式和主题。整合药学班目前共39名学生，我们将4－5个学生编成1组，共分成8个组。每组独立选择氟替卡松、倍氯米松、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、异丙托溴胺、扎鲁司特、孟鲁司特中任1－2个药物。通过分工协作，课前预先开展文献检索、资料汇总、多媒体制作，课上重点介绍该药物的药理学作用机制、药物的设计与合成路线、制剂学研究、药代动力学评价以及质量控制方法等。学生需在设定的15－20min内完成汇报，并回答教师及其他各组的问题(5－10min)。本次课上，教师主要控制各组汇报时间，组织其他小组对汇报内容进行提问或补充，并从多个方面包括多媒体的制作、汇报演讲、回答问题等对每组进行评价，最后帮助学生梳理与此案例密切相关的理论知识，促进学生巩固和拓宽对呼吸系统药物化学相关知识的理解，保证翻转课堂的有效开展。综上所述，以系统疾病为中心的药物化学整合教学实践，通过以全新的方式将知识点串联，加深了对医学和药学知识的理解，并且通过与其他药学学科的有机整合，顺畅地解决了各科知识点的相对独立性，从而有利于激发学生的学习兴趣和主动性，改善教学效果，提高学生实践技能，也充分体现了整合药学课程体系教学改革的益处。当然，在整合药学课程体系中，药物化学课程整合教学仍需时间不断磨合、验证和完善，但对培养创新药物研发专业人才来说，是药物化学教学改革的有益尝试和必由之路。

作者：叶娜 单位：苏州大学医学部药学院药物化学教研室