那他霉素治疗角膜炎探究论文

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论文关键词：那他霉素真菌性角膜炎临床应用

论文摘要：那他霉素是一种多烯大环内酯类抗真菌抗生素，是治疗真菌性角膜炎的有效药物。参考近年国内外的相关文献，对那他霉素的作用机制、抗菌活性及其治疗真菌性角膜炎的临床应用进行综述。

Keywords：natamycin;fungalkeratitis;clinicalapplication

Abstract：Natamycinisapolyenemacrolideantifungalantibioticandisaneffectiveagentintreatingfungalkeratitis.Thisreviewsummarizesthemechanismofaction,antifungalactivityandclinicalapplicationofnatamycinbyreferringtotherecentliterature.

真菌性角膜炎（fungalkeratitis，FK）是致盲率较高的感染性疾病。近年由于广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的广泛应用，器官移植和导管手术的广泛开展及艾滋病的出现和传播，使得致病性真菌感染的几率增加，FK发生率逐年升高。自然界中真菌种类繁多，目前报道的感染人类角膜的真菌有70余种，镰刀菌菌属和曲霉菌菌属是我国主要的眼部致病真菌菌属[1-3]。那他霉素（natamycin，NTM）又称匹马霉素，属于多烯类大环内酯广谱抗真菌抗生素，可用于治疗FK。现将NTM治疗FK中的应用作一介绍。

1NTM治疗FK的实验研究

NTM是一种具有抗菌活性的环状四烯化合物，主要由恰塔努加链霉菌（Streptomyceschattanovgensis），纳塔尔链霉菌（Streptomycesnatulonso）和褐黄孢链霉菌（Streptomygilvosporeus）发酵生成，几乎对所有的霉菌和酵母菌具有抗菌活性，但对细菌和病毒无效[4]。国外已将5％NTM滴眼液作为治疗FK的一线药物，国内目前尚无此产品上市。

1.1作用机制

NTM分子通过与真菌细胞膜中的固醇结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的通透性，使真菌细胞内的基本成分外溢，从而达到抑菌或杀菌作用。

1.2抗菌活性研究

眼部分离真菌药敏实验显示，NTM具有良好的抗真菌活性。王志昕等[1]观察了眼部真菌感染病原菌体外药敏实验的结果，表明93.40％的镰刀菌和72.41％的曲霉菌对NTM敏感。Lalitha等[5]测定了抗真菌药物对FK患者眼部镰刀菌、曲霉菌等病原菌的抗菌活性。结果显示，虽然NTM的最小抑菌浓度（MICs）比两性霉素B明显偏高，但使用处方剂量时，效果明显好于两性霉素B。

Ledbetter等[6]观察了从马FK眼中分离的74种病原菌的药物敏感性，结果显示，NTM对曲霉菌、念珠菌和镰刀菌均敏感，对镰刀菌的敏感率为100％，总敏感率为87.5％。GarciadeLomas等[7]对兔实验性烟曲霉菌性角膜炎的研究表明，NTM50mg/mL局部点眼有效，结膜下注射与局部点眼效果相同。

1.3眼通透性研究

NTM眼内通透性差，局部应用可在角膜基质层内达到有效浓度，但在眼内液中达不到有效浓度。兔眼局部滴用NTM的研究结果表明，在房水或血清中测不出此药物[8]。然而，放射标记研究表明，NTM能很好的穿透角膜。13只实验性家兔每5min滴用1次5％NTM滴眼液，角膜药物浓度达到2.5mg/g，约10min后达到峰值[9]。

2NTM治疗FK的临床研究

2.1局部应用

5％NTM滴眼液局部滴眼治疗FK疗效显著，总有效率达到80％以上[10,11]。Kalavathy等[12]随机将100例丝状FK患者分为2组，分别局部应用1%伊曲康唑滴眼液和5%NTM滴眼液治疗。结果显示，NTM组36例（72%），伊曲康唑组30例（60%）疗效显著，NTM对镰孢菌属引起的角膜炎的有效率（79％）与伊曲康唑组比较有明显差异。表明局部应用NTM是治疗镰孢菌属引起的角膜炎的有效药物。

Wilhelmus等[13]研究了32例弯孢霉菌属角膜炎患者。结果显示，NTM对角膜弯孢霉菌属有极好的体外抗菌活性，能很好的提高大多数患者的视力。

周冼苡[14]报道，用5％NTM滴眼液每次1滴，每小时1次，5d后改为每3h1次，以后每隔5d用药间隔增加1h，至每8h1次，成功治愈了1例新月弯孢霉角膜炎和1例茄病镰刀菌角膜炎，停药后均无复发。

Malecha[15]使用5％NTM滴眼液成功治愈了1例短尾帚霉菌引起的角膜炎。俎训山等[16]使用5%NTM滴眼液成功治愈了22例难治性FK中的18例，治愈率为81.82％，表明NTM是治疗FK的有效药物。NTM治疗真菌性角膜溃疡，尤其是早期溃疡效果显著，治愈率达92.86％[17,18]。

Lalitha等[19]报道了115例FK患者参与的为期4周的临床试验，局部应用5％NTM点眼，结果显示，45.2％的病例痊愈，23.5％好转，31.3％无效。经分析，无效病例为溃疡直径超过14mm和由曲霉菌引起的角膜炎，表明局部单独应用5％NTM治疗溃疡面积较大和由曲霉菌引起的感染效果不好。

2.2联合应用

王效武等[20]用5％NTM滴眼液和氟康唑注射液交替滴眼治疗35例真菌性角膜溃疡，轻度每小时1次，中重度每半小时1次，同时结膜下注射氟康唑注射液1mL，每日1次。总有效率94％，治愈率83％，平均治愈时间36d。治愈率和治愈时间与局部滴用并结膜下注射氟康唑相比，均有明显差异。

Maverick等[21]报道了1例感染出芽短梗霉菌性角膜炎的52岁女性患者，常规治疗无效后，局部应用5%NTM滴眼液和全身应用伊曲康唑治愈。

Sun等[22]报道了1例激光原位角膜磨镶（LASIK）手术后感染烟曲霉菌性角膜炎的31岁女性患者，局部应用抗生素症状没有改善。约2周后，局部滴用伏立康唑和5%NTM滴眼液，同时口服伏立康唑治愈。

Suzuki等[23]，局部应用5％NTM滴眼液和0.2％咪康唑滴眼液，同时口服伊曲康唑（150mg/d），治疗1例感染马拉色菌的角膜炎患者5周后，角膜溃疡消失。

Bradley等[24]局部应用5％NTM滴眼液和全身应用伊曲康唑，同时行穿透性角膜成形术，成功治愈1例假性阿利什利菌导致的角膜炎，并获得20/40的视敏度。3结语

镰孢菌属和曲霉菌属是我国FK的主要致病菌，NTM是一种广谱抗真菌抗生素，对镰孢菌属、曲霉菌属、青霉菌属和念珠菌属等均具有抗菌活性，是治疗FK的有效药物。但此药眼通透性差，对浅层FK效果显著，对真菌感染的巩膜炎、结膜炎和眼内炎的临床效果需再确证。NTM耐受性好，不会引起疼痛和继发的角膜损害[9]，使得NTM成为治疗FK的首选药物。随着新技术的应用和对NTM的研究日益深入，可望在治疗眼部真菌感染中得到更广范的应用。

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