溶菌酶药物技术创新现状及研发

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溶菌酶(lysozyme)又称胞壁质酶(muramidase)，是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶，具有抗菌、抗病毒、止血、消肿止痛及加快组织恢复等作用，临床用于治疗慢性鼻炎、急慢性咽喉炎等。近年来，溶菌酶类生物新药和生物类似药的开发逐渐增多。Trajtenberg[1]证明了专利引证指标与社会收益创新的关系。Tong等[2]的研究表明，专利权利要求数量与技术创新能力相关。苏竣等[3]参照核心专利与核心技术的内涵和特点构建综合性专利指标体系。王兴旺等[4]介绍了专利地图在技术竞争分析中的应用。张建辉等[5]阐释了基于技术进化的专利策略研究。本研究中对溶菌酶的相关专利进行核心专利挖掘和专利分析，并提出了专利的发展方向。

1核心专利分析方法概述

核心专利是指具有原创性和不可替代性，并具有重大经济效益的专利。确定核心专利的方法一般有专家分析法、指标分析法和指标体系识别法。专家分析法:是指专家逐篇阅读文献并从中选出核心专利，准确性高，但太耗时间。对成百上千的文献来说，没有可操作性。指标分析法:是较为原始的方法，通过专利文献中一些特定指标数值的不同，来判别专利的重要程度。较常用的指标有专利被引用次数、同族专利规模、权利要求项数量、专利的诉讼纠纷次数等。指标分析法操作简单，但只依照某些指标进行判断，准确性较差，也不够全面。同时，存在如下缺陷，不同指标对不同类型专利文献的适用程度不同，如被引用数量这一指标对已被公开时间长的专利较有效，对刚公布的专利有效性差;标准制订过于主观，如使用专利权利要求数量作为指标时，多大的要求数量可被定义为核心专利，完全是根据经验和主观猜想;一些指标虽然作为判断标准准确性高，但不易获得，如专利诉讼和专利转让。指标体系识别法:是参照核心专利内涵和特点构建一套综合性的专利指标体系，通过选择合理的一系列指标，并将其与层次分析法(AHP)相融合，最终选出核心专利。一般选择的指标大体分为技术规模、专利质量及专利商用化程度三类，每一类指标下设若干小指标，通过确定小指标的权重，求得所有指标的加权平均，从而选出核心专利。确定权重一般在层次分析法的框架之下，利用专家分析法，比较各个指标间的重要程度，从而构建对称矩阵，并最终求出权重。该法从不同角度较为全面地分析专利文献，得到的结果可靠性和准确性均较好。同时，该法在使用过程中加入了专家分析法，可同时综合多位专家意见，可减小主观性带来的误差。

2核心专利指标体系的构建及分析

2．1核心专利指标体系的构建。参考罗天雨[6]的核心专利判别方法及其在风力发电产业中的应用，以及张娴等[7]的专利文献价值评价模型构建及实证分析[2]等，采取指标体系法挖掘核心专利，并选择了三大类指标，即专利技术性指标、专利经济性指标和专利法律性指标，每一大类下设若干小指标。详见表1。由表1可知，利用专家分析法确定指标权重，对其中的小指标进行两两比较，确定重要性程度(按“1～9”赋值，如果前者重要性不如后者，则用倒数表示)。并邀请了沈阳药科大学分别从事生物制药研究、生物类似药研究、专利情报研究的10位专家对指标体系进行打分，取平均值作为最终分数。应用Yaahp层次分析法软件，依据分数创建对称矩阵，再对矩阵进行一致性检验，最终以几何平均法求得权重。一致性检验结果CR=0．0961＜0．1，提示检验合格，各指标权重情况见表2。可见，专利被引次数指标、专利转让指标、技术周期数指标权重较高，这3个权重之和超过了0．5，因此本研究中拟选用这3个指标作为核心专利的主要识别指标。2．2溶菌酶核心专利的挖掘。本研究中以专利被引次数指标、专利转让指标、同族专利数指标三者数值之和最高的10篇专利为分析样本进行核心专利挖掘，又因为不同指标自身的特性使其数值在基数上存在一定差异，如专利被引次数可以多达十几次，而专利申请人一般只有1～2个，所以用指标的绝对数值进行加权平均并不合理，应对各个指标进行归一化。归一化数值=被引次数/专利被引次数总和。其余各指标均作相同处理，将每个专利各个指标的归一化数值乘以相对权重，并将结果相加，得出各专利在评价系统的最终得分，详见表3。可见，核心专利为得分最高的CN1439427A(基因重组人溶菌酶针对抗耐药菌在制药中的新用途)，而专利CN1325958A(一种生产基因工程重组人溶菌酶的方法)和CN1410538A(高表达、高纯度、高活性基因重组人溶菌酶的生产及用途)的得分分别为0．1854分和0．2145分，可认为是重要专利。

3溶菌酶专利分析

3．1数据来源。溶菌酶全球专利数据来源于中国专利局(SIPO)中国专利检索系统(CPRS)和中国专利全文数据库(CNTXT)，经对世界专利索引(WPI)进行相关专利抽样，检索得到的中国专利覆盖全面率达99%，准确率达93%。3．2中国溶酶体的年度专利申请量分析。通过检索得到最早优先权日或申请日为1995年至2016年，并已公开的关于溶菌酶的专利技术共464项，其中和药物相关的有344项。将检索到的溶菌酶专利技术按时间顺序进行统计，并制作成折线表，详见图1。可见，溶菌酶专利申请量以2004年为分界分成2个阶段，1995年至2004年的专利申请量缓步增长，2004年申请量忽然扩大了2倍多。2004年至2016年的申请量虽然上下波动较大，但总体呈上升趋势，且大部分时间在20件以上，特别是2016年专利申请量达到48件。单从趋势线来看，专利申请量总体上不断增加，且专利申请人数量也在不断增加，说明溶菌酶的技术发展正处于扩展期。2016年和2004年的申请量突然增多，可能是因为新增发明点或是对溶菌酶的市场前景看好加大了开发力度。仅2016年，专利申请大部分涉及溶菌酶的修饰和制备，其次是制剂、装置、新用途的开发;而2004年的专利申请主要集中在溶菌酶的发现及基础研究，其次是溶菌酶的提取、制备和克隆。2004年至2016年的专利申请逐渐从发现和基础研究向应用与制备过渡。3．3中国溶酶体主要研发企业分析。1989年至2016年，在溶菌酶方面累计申请量最多的3家机构分别为江南大学、上海艾魁英生物科技有限公司和山东司邦得制药有限公司。这3家机构在溶菌酶的修饰、制备、用途方面有较多的专利申请。加入时间这一维度后，发现近5年申请量最大的依然是这3家机构，共25篇，占近5年所有机构专利总和(共158篇)的18%。可以断定，这3家公司是溶菌酶研发领域的佼佼者，但并未形成专利占有的绝对优势。3．4溶菌酶技术主题专利分布。主题专利分为6个主题，分别是溶菌酶应用、溶菌酶相关药物制备、溶菌酶联合用药、溶菌酶蛋白质修饰、溶菌酶相关药物制剂与溶菌酶类药物相关的其他申请。其中，占比最高的是溶菌酶的用途和制备，其次是制剂与修饰、联合用药，其他包括溶菌酶的基因研究、溶菌酶的结晶研究、溶菌酶的分离、溶菌酶的检验等。通过对近5年的专利筛选发现，关于溶酶体的专利研究涉及到上市产品的是在近5年才开始上升的。详见图2。其中，溶菌酶的制备专利申请占申请量比例最多，共150多篇。2004年申请较少，2010年后迅速增加，内容涉及多种溶酶体复合体的制备。溶酶体修饰重组后制备等应用的专利申请占比次之，有103篇，在2004年开始增多，尤其是最近5年快速上升，其中以溶酶体复合物的应用居多。同时，涉及到溶酶体二聚体、人溶酶体、重组溶酶体等。也有大量溶酶体针对特定菌种的应用和制成制剂后对特定疾病的应用。溶菌酶制剂、联合用药和修饰的相关专利较少，共70多篇。对于制剂，最近5年比较多的专利是关于脂质体、纳米粒的应用，因为溶菌酶的类型较多、来源广泛，所以对其进行的修饰也多种多样，既有针对蛋白质的修饰，也有针对脂肪的修饰。联合用药较少，主要集中在与中药联合应用方面。3．5重要品种分析。溶菌酶的主要品种有人溶菌酶和溶菌酶复合体，还有G型溶菌酶、卵清溶菌酶、柞蚕溶菌酶等，但有关这些种类溶菌酶的专利申请量很少。人溶菌酶占比最大(占23%)，有79篇与之有关的专利。专利包括基因研究、修饰方法、具体应用、制备及联合用药，其中涉及应用的较多。关于溶菌酶复合体的专利有25篇，占7%，专利涉及范围与人溶菌酶相似。占比最大的2个品种专利申请量相加只有专利总量的30%，而其余品种占70%，且种类数量多，单个品种专利数量小。表明在溶菌酶研究领域虽然有优势品种和研究热点，但行业并未过分集中于优势品种，而是遍地开花式地进行着多品种的研究。

4研发思路建议

溶菌酶的生物类似药研发领域仍属扩展期，专利数量持续增多，领域内研发机构数量持续增多，新的研发热点方兴未艾。虽然人溶菌酶可以称之为领域内的优势品种，但其占专利总量的比重并不大。江南大学、上海艾魁英生物科技有限公司、山东司邦得制药有限公司的专利获得量居多，但占比不到20%。所以在溶菌酶的研发领域内研发方向并不集中，占有绝对专利优势的公司并未出现。专利壁垒虽然形成了一定的技术门槛，但有效的专利防御网络并未形成，尤其是核心专利与重点专利均即将到达专利保护期。建议在此领域内优势品种有一定专利积累的企业可加大对人溶菌酶修饰改造的研究，以提高其对特定菌种抗菌能力降低副作用为突破口。对于刚进入此领域的公司不必拘泥于优势品种的研发，可对一些小品种(如柞蚕溶菌酶、G型溶菌酶等)进行研发，既可借鉴其他公司小品种研发成功的案例，又可避开与大部分研发公司的竞争。

作者:闫明 董丽 单位:沈阳药科大学