紫荆止痛贴制备工艺研究

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[摘要]目的：优选紫荆止痛贴的最佳制备工艺。方法：采用正交试验设计方法，以初黏力、持黏力和外观综合评分作为评价指标，对紫荆止痛贴的制备工艺进行筛选。结果：优选出的基质配比为：预混合中药细粉34g，甘油90g，卡波姆18.8g，部分中和聚丙烯酸钠8g，甘羟铝0.8g。结论：优选出的最佳制备工艺稳定、可行，制作出的紫荆止痛贴成品性能良好、外观平整、剥离无残留。

[关键词]紫荆止痛贴；制备工艺；正交试验

紫荆止痛贴是广州市中西医结合医院在研的医疗机构制剂品种，其剂型为凝胶贴膏，原方乃依据清代《医宗金鉴》中记载的“消毒定痛散”[1]加味而成，具有行气消肿、活血化瘀、凉血止痛的功效。与市面众多的外用药膏有着明显的不同，紫荆止痛贴更兼顾了地域气候差异对患者体质的影响，其全方药性偏凉，针对岭南人群高发的湿热型软组织损伤效果显著，特别是在南方炎热的夏季使用，对改善局部组织的血液循环，促进炎性渗出物的吸收，缓解疼痛，促进肿胀消退和软组织的修复有显著的作用[2]。由于紫荆止痛贴传统的使用方法是临方调配，即将中药材粉碎后，加入蜂蜜或凡士林调成膏状后外敷，存在着使用不便、透皮吸收效果不理想、易出现皮肤过敏等缺点。为了方便临床医生和患者使用，同时提高生物利用率，减少浪费，有必要将紫荆止痛贴制成生物利用度高的现代剂型，从而提高临床用药的高效性、安全性和便捷性。目前国内已有学者针对类似的组方进行过凝胶贴膏工艺的研究[2]，但该工艺所用的基础聚合物为明胶，为动物胶类[3]，属非交联型基质，内聚力不强，容易受湿热环境的影响[4]，不适合在气候炎热潮湿的广东地区使用。因此，本实验采用交联型基质作为骨架材料，通过正交试验设计，以初黏力、持黏力和外观综合评分作为评价指标，优选出适合在广东地区生产使用的紫荆止痛贴制备工艺。

1材料与仪器

1.1材料。紫荆皮、大黄、无名异、儿茶等中药材原料由广州金芝中药饮片有限公司提供，其中紫荆皮为豆科植物紫荆CercischinensisBunge的干燥树皮[5]，大黄[6]、无名异[5]、儿茶[6]等中药材均符合2015年版《中华人民共和国药典》和地方中药材标准的有关规定，经广州市中西医结合医院王叶茗主任中药师鉴定为正品。卡波姆（批号：20161102，固安希星药业有限公司）；甘油（批号：000120180307，湖南尔康制药股份有限公司）；部分中和聚丙烯酸钠（批号：811370A，日本昭和电工株式会社）；甘羟铝（批号：SG0502，KyowaChemicalIndustryCo.,Ltd）；无纺布（浙江富瑞森水剌无纺布有限公司）；纯化水。1.2主要仪器。BT/S-I型巴布膏涂布机（温州皓丰机械有限公司）；SPX-150C型恒温恒湿箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；DHG-9070A型电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；JJ300型电子天平（常熟市双杰测试仪器厂）；HH.SY21-Ni4型单孔电热恒温水浴锅（北京市精科华瑞仪器有限公司）。

2方法与结果

2.1紫荆止痛贴样品的制备。参考相关的文献资料，对常用的凝胶贴膏基质进行预实验，最后确定选用卡波姆为黏合剂，部分中和聚丙烯酸钠为基质及填充剂，甘油为保湿剂，甘羟铝为交联剂。2.1.1中药材前处理取处方量的药材，喷洒药材质量20%~30%的75%乙醇，使药材表面均匀湿润，密闭放置12h，烘干，粉碎后过150目筛，备用。2.1.2样品的制备。取适量卡波姆，加入19倍量纯化水使其充分溶胀；再取“2.1.1”项下的中药细粉，加入50%的甘油适量，混匀，加入前述已溶胀的卡波姆溶液，搅拌混匀，作为A相，备用。然后取适量的甘油、部分中和聚丙烯酸钠、甘羟铝、薄荷脑、冰片，充分搅拌均匀，作为B相，备用。再将制得的B相加入A相中，搅拌均匀，涂布于无纺布上，自然晾干，即得紫荆止痛贴样品。2.2紫荆止痛贴质量评价指标的测定方法2.2.1初黏力采用滚球斜坡停止法[7]进行测定，将紫荆止痛贴固定于与水平桌面成倾斜角为15°的不锈钢板上，将一不锈钢球置于不锈钢板上，以紫荆止痛贴上方1cm处的水平线为起始位置，使不锈钢球自由滚落，以其能够黏住的最大号钢球球号的平均值评价其初黏力的大小，以所测得的最大值为100分，其余的与之相比（测得值/最大值）×100计算得分，每个样品测定5次。2.2.2持黏力将紫荆止痛贴的黏贴面纵向黏贴于紧挨着的洁净试验板和加载板中部，用2000g的橡胶包覆钢轴压辊在供试品上来回滚压3次，使紫荆止痛贴在板上完全黏贴后，室温放置20min，然后垂直固定于试验架上，沿凝胶贴膏长度方向悬挂一个质量为50g的砖码，记录紫荆止痛贴滑移直至脱落的时间，每个样品测定5次，以平均值评价其持黏力的大小[5]，以所测得的最大值为100分，其余的与之相比（测得值/最大值）×100计算得分。2.2.3外观评价评分标准[8]基质均匀性：制备的基质均匀、细白、无颗粒状胶团和杂斑（8~10分）；杂斑略大，但不多或较多而体积小（5~7分）；色泽不均匀，杂斑略大或大，且数量多或较多（1~4分）。表面光泽度：反复掀开，表面仍然平滑，无凹洞（10分）；表面光滑，但有细小凹洞（7~9分）；表面凹洞较小，但较多或略大，较多（4~6分）；掀开后，部分或全部膏面无法回复平滑（1~3分）。气泡状态：气泡形状小，数量少（8~10分）；气泡形状小，零星分布四周（5~7分）；气泡形状略大，分布较多（3~4分）；气泡形状较大，分布较多（2分）；气泡形状大，分布密集，数量多（1分）。将均匀性、光泽度、气泡多少等各项的综合得分求和，即得外观评价评分。并根据外观性状（权重0.3）、初黏力（权重0.3）、持黏力（权重0.4）以计算综合评分：综合评分＝外观评价外观评价max×100×30%+初黏力初黏力max×100×30%+持黏力持黏力max×100×40%。2.3正交试验水平的确定。在凝胶贴膏基质的组分中，保湿剂、黏着剂、交联剂、透皮吸收促进剂是影响膏体基质成型的主要因素，此外，在中药贴膏的实际生产过程中，中药材原料会与辅料相互产生作用，对基质的质量会有较大的影响，而且基质中各成分的用量变化范围较广，在筛选基质配比研究中把中药的用量也作为一个筛选因素，采用正交试验法，以初黏力、持黏力、外观评价为评价指标的综合评价进行紫荆止痛贴基质处方的筛选，对混合最细粉（A）、甘油（B）、卡波姆（C）、部分中和聚丙烯酸钠（D）、甘羟铝（E）5个因素，分别设定4个水平进行筛选，因素水平设计见表1。2.4正交试验结果。根据既定的因素水平方案，选用L16(54)正交设计表，按照“2.1”项下制备方法制备紫荆止痛贴，按照上述评价方法与标准进行评分，并用SPSS18.0软件对数据进行统计和分析。结果见表2。对正交试验所得结果作直观分析和方差分析，以P<0.05作为检验的显著性标准。根据各因素对紫荆止痛贴初黏力、持黏力和外观评价的影响，筛选出最佳的辅料比例。方差分析结果见表3。根据极差R的大小，由直观分析可见，这5种因素对提取效果影响的主次顺序为：甘油（B）＞混合最细药粉（A）＞部分中和聚丙烯酸钠（D）＞卡波姆（C）＞甘羟铝（E），最佳配方比例为：A2B1C4D3E1。方差分析结果表明，因素B（甘油）、因素A（混合最细药粉）、因素D（部分中和聚丙烯酸钠）对检测指标有显著影响（P<0.05），宜选B1、A2、D3水平；而因素C（卡波姆）和因素E（甘羟铝）的影响无显著性差异，考虑优质配方的因素，宜选C4、E1水平。综上所述，初步确定最佳提取工艺组合为A2B1C4D3E1，即预混合中药最细粉：34g；甘油：90g；卡波姆：18.8g；部分中和聚丙烯酸钠：8g；甘羟铝：0.8g。2.5验证性试验结果。按照最后优选得出的基质处方制备3批紫荆止痛贴样品。分别按照上述评价方法与标准对3批紫荆止痛贴进行评分。实验结果表明，用正交试验法对该处方配比进行优选合理可行，而且按优选所得结果制备的紫荆止痛贴黏度符合要求，外观平整光滑，符合外观评价各项指标的标准，膏体的湿度、延展性等各方面均符合标准。

3讨论

作为紫荆止痛贴的君药，紫荆皮在全国范围内的地方习用品和混用品较多[9]，例如广东地区就常用大戟科植物余甘子PhyllanthusemblicaL.的干燥树皮作为紫荆皮使用，称为“广东紫荆皮”，功效为清热利湿，祛风止痒，常外用于治疗皮肤痕痒、湿疹[10]，与本制剂的功效目的相距甚远。而在山东、黑龙江等地则使用木兰科植物长梗南五味子Kadsuralongipedun－culataFinetetGagnep.的干燥根皮作为紫荆皮入药[11-12]，但实际上该植物为藤本植物，在文献中更多的被称为“紫金皮”或“紫金藤”。而在《大观本草》中，将紫荆皮的原植物称为“紫荆木”，在《本草纲目》中李时珍也将其原植物列入“木部灌木类”[13]。据清代吴其濬在《植物名实图考》中的考证，紫荆皮正品应为豆科植物紫荆的干燥树皮[14]，因此在本项目中所使用的紫荆皮正是此品种。紫荆止痛贴采用的交联型基质，其配方以亲水性的高分子骨架材料———部分中和聚丙烯酸钠作为基础聚合物，卡波姆作为增黏剂，甘羟铝为交联剂，甘油作为保湿剂。在通常情况下，部分中和聚丙烯酸钠会与铝离子发生交联作用，而形成水不溶性的交联凝胶结构。但是本实验研究发现，卡波姆和甘羟铝对于紫荆止痛贴基质形成的影响较小，究其原因，可能与紫荆止痛贴的中药材原料有关。紫荆止痛贴处方中的一种中药是无名异，是氧化物类矿物金红石族软锰矿石[7]，主含MnO2。由于无名异大量金属离子的带入，在一定程度上减轻了甘羟铝对基质材料交联作用的影响。此外，紫荆止痛贴处方中另外一种中药是儿茶，是豆科植物儿茶的去皮枝、干的干燥煎膏[7]，遇水会产生黏性，同时部分中和聚丙烯酸钠作为骨架材料，本身也具有一定的黏性，在两者的共同作用下，降低了卡波姆对于紫荆止痛贴黏度的影响。相比较于传统的橡胶膏剂，凝胶贴膏使用的是亲水性的高分子基质，与皮肤生物相容性好，具有良好的保湿性、透气性，无致敏性及刺激性，不污染衣物，剥离时皮肤无疼痛感，并可反复揭帖，同时稳定性好，易于存放和使用[15-16]。本实验优选出紫荆止痛贴的最佳制备工艺后，其相关质量标准及稳定性等药学研究工作有待进一步开展。

作者:梁欣健 李智 勇焦锋 单位:1.广州市中西医结合医院 2.广东省第二中医院/广东省中医药工程技术研究院