自身免疫性疾病孕期健康管理方式

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自身免疫性疾病(autoimmunediseases，AID)是指机体产生高滴度自身抗体和(或)自身反应性淋巴细胞攻击相应的自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的一组疾病，包括:系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、干燥综合征(sjogren'ssyndrome，SS)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)，未分化结缔组织病(undifferentiatedcon-nectivetissuedisease，UCTD)等。疾病可累及皮肤/黏膜、关节、血管、肺、肾及消化道等多个器官和系统，临床表现多样。女性的发病率高于男性，尤其是育龄期妇女。孕期女性体内性激素的波动易导致此类患者孕期疾病复发或加重，免疫系统疾病的严重程度亦直接影响妊娠结局及母胎预后。该类疾病孕期管理的最终目标是最大程度提高妊娠成功率、减少母胎并发症、提高母胎近远期预后。患有免疫系统疾病的女性其孕期管理应由产科、风湿科、儿科等多学科团队协作，并与患者及家属充分沟通，共同制定最佳的孕期健康管理方案，以期获得最佳妊娠结局。

1妊娠合并系统性红斑狼疮

SLE是自身免疫介导的涉及全身多个器官组织的自身免疫性疾病。其与复发性流产、胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction，FGR)、早产、死胎、子痫前期等不良母胎结局密切相关。诊断标准采用2012年系统性红斑狼疮国际协作组(SLICC)制定的SLE分类标准［1］。抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是一种以体循环内抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody，APL)不同程度升高，伴动、静脉血栓形成和(或)复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)等产科相关不良事件发生，可继发于SLE等结缔组织病，也可原发。

1.1计划妊娠

根据《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》SLE患者孕前咨询和风险分层，建议同时满足以下条件的SLE患者，才可考虑妊娠:①病情不活动且保持稳定至少半年、最好1年以上。②糖皮质激素的使用剂量为泼尼松＜15mg/d(或相当剂量)。③无肾脏、神经系统、肺脏等重要器官组织的损害。建议肾功能稳定(Cr≤140μmol/L，尿蛋白≤0.5g/24h)。④停用免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等至少6个月，对于服用来氟米特的患者，建议先进行药物清除治疗后，再停药至少6个月后才可以考虑妊娠［2］。大部分单纯APL阳性患者可自然受孕，对于既往有≥孕10周自然流产、胎死宫内、子痫前期、FGR等胎盘功能不全病史的典型APS患者，建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量的低分子肝素，并持续整个孕期至产后，而对于既往有动静脉血栓史的APS患者则建议计划受孕当月月经干净后使用治疗剂量的低分子肝素并联合低剂量阿司匹林。因华法林在孕早期6～14周胎儿器官发育过程中可致畸，故服用华法林者建议孕前停用华法林改用低分子肝素和低剂量阿司匹林。

1.2孕期管理

对于合并SLE的妊娠女性，《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》推荐监测疾病活动度以预防产科不良事件和疾病加重。在确定妊娠后，SLE患者需立即到风湿免疫专科进行随诊，其频率和产科随诊一样即在妊娠28周前每4周1次，自第28周始每2周1次，进行全面检点评估血压、肝肾功能、凝血功能、血沉、血小板聚集试验及免疫学指标，包括抗ds-DNA抗体水平、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体、免疫球蛋白定量及血清补体(CH50、C3、C4)等，对于APS患者应当定期监测抗心磷脂(ACL)抗体、狼疮抗凝物(LA)、抗β2糖蛋白-1(抗β2GP-1)［2］。需要指出的是正常妊娠期间，补体水平可能升高10%～50%，而SLE疾病活动时补体减低，中和后可见补体水平可能保持正常，所以补体水平的变化趋势比起实际值往往更有价值，同时可综合其他免疫学指标及临床表现判断SLE是否活动。而产科的随诊内容则包括常规的产科检查、胎心监测、超声检查。脐动脉、子宫动脉、大脑中动脉的多普勒超声对于妊娠20～24周胎盘相关性疾病，如子痫前期和早期FGR，具有良好的阴性预测价值，但阳性预测价值中等。欧洲抗风湿病联盟(TheEuropeanLeagueAgainstRheumatism，EU-LAR)的“关于系统性红斑狼疮和(或)抗磷脂综合征患者女性健康管理的推荐意见”指出，对于晚发型FGR即妊娠34周后诊断的FGR，腹围生长速度减慢或脑胎盘率(cerebroplacentalratio，CPR)降低是胎儿不良预后的一个预警。对于抗SSA/Ro和(或)抗SSB/La的抗体阳性，尤其是高滴度者，或既往有新生儿狼疮生育史的患者应在孕期密切监测，同时做好新生儿出生后的随访［3］。近50%的患者妊娠期间会出现病情活动或复发。出现病情活动时，应根据病情严重程度及重要脏器受累情况，决定治疗方案及是否需要终止妊娠。治疗药物的选择上以能控制病情的药物最低剂量为宜，尽量减少对胎儿的影响。病情轻度活动患者，可以将糖皮质激素加量至中等剂量，持续4周，然后逐渐减量至15mg/d以下并维持。妊娠前未使用羟氯喹的患者应加用，推荐剂量为200mg，每天2次。病情中、重度活动患者，可采用大剂量激素冲击治疗、静脉注射丙种球蛋白和(或)血浆置换，以控制病情为宜，在病情允许的情况下尽快将激素药物剂量减至15mg/d以下。如果肾脏病变严重需要进行免疫抑制治疗时，可在风湿科医生的指导下酌情使用硫唑嘌呤、环孢素及他克莫司［4］。孕期SLE的疾病活动状况与母胎妊娠结局息息相关，如何预测疾病的活动以及不良妊娠结局对于改善SLE母胎预后是目前研究热点所在。目前孕期疾病活动的评估方法主要依赖妊娠期SLE活性指数以及专科医师的整体评估。需要引起临床医师注意的是一些妊娠期生理变化可能与SLE临床症状类似，如水肿、血沉及C反应蛋白的升高等。肾损害的严重程度与妊娠结局密切相关，可通过尿蛋白定量、尿沉渣分析以及血清肌酐水平/肾小球滤过率监测。而血清标志物［包括补体C3/C4水平下降趋势(即使在正常范围内)和(或)抗双链DNA滴度增加］可以辅助鉴别诊断SLE活动和子痫前期［3］。目前已有部分SLE妊娠预测模型和风险评估体系可供临床医师筛选SLE孕期高危人群，以此来增加对这些高危孕产妇的孕期监测［5，6］。

1.3终止妊娠的时机和方式

若患者在妊娠前3个月即出现明显的SLE病情活动，建议不宜继续妊娠，应当尽快终止妊娠并及时治疗原发病。而对于孕晚期的患者来说，SLE不是剖宫产的绝对指征，应根据疾病的稳定性决定分娩方式。对于整个孕期疾病稳定的患者且产科条件允许，可以采取自然分娩的方式。而对于孕期疾病不稳定或者产生产科并发症的患者可以采取剖宫产。而当出现以下情况时，应当及早终止妊娠:①孕妇SLE病情严重，危及母体安全，无论孕周大小;②胎盘功能低下，危及胎儿健康，经产科与风湿科治疗后无好转;③出现以下并发症时:精神和(或)神经异常、脑血管意外、弥漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度肺动脉高压(估测肺动脉压＞50mmHg)、24小时尿蛋白短时间内显著上升或伴有肾功能下降;④对于病情平稳的患者，胎龄已满38周，胎儿已发育成熟。对于每日口服激素超过5mg/d泼尼松(或相当剂量)的患者在分娩或手术当日及术后2天应当使用必要的激素治疗冲击［2］。阿司匹林应在计划终止妊娠前1周停止用药，产后可立即恢复使用;低分子肝素分娩前24～48小时停药，分娩后12～24小时继续给药［3，7］。

1.4SLE的生殖健康管理

根据EULAR的“关于系统性红斑狼疮和(或)抗磷脂综合征患者女性健康管理的推荐意见”，诱导排卵治疗和体外受精过程等辅助生殖技术可安全用于病情稳定的SLE患者［3］。对于育龄期SLE患者而言，应在自身疾病活动度和血栓风险(尤其是合并APL阳性)基础上，咨询合适有效的避孕措施:包括放置宫内节育器(intrauterinedevice，IUD)和口服避孕药。首先，IUD(带铜IUD)避孕适用于所有无妇科禁忌证的SLE患者，使用含有激素(左炔诺孕酮)IUD时应充分评估血栓形成风险。对于口服避孕药的使用仍存在争议，APL阳性或活动性SLE患者应避免使用雌激素，使用前需仔细评估病情活动程度、APL是否阳性及血栓形成风险［3］。

2妊娠合并干燥综合征

SS主要累及外分泌腺体，除唾液腺、泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及其他器官受累而出现的多系统损害的症状。对孕期的影响主要涉及肾、血液及神经系统。其血清中可发现抗SSA和SSB抗体为主的多种自身抗体及高免疫球蛋白血症。诊断可参考2016年美国风湿病协会(ACR)/EULAR原发性SS的最新分类标准。SS的孕期管理频率及内容与SLE相似，但由于抗SSA和SSB抗体阳性率较高，临床医师需更加警惕胎儿发生心脏传导阻滞的风险，需密切监测胎儿心率，必要时做胎儿超声心动图。产后仍需密切随访新生儿是否出现心脏房室传导阻滞。已有明确研究显示羟基氯喹能降低胎儿发生心脏传导阻滞的风险［8］。

3妊娠合并类风湿性关节炎

RA主要表现为对称性、进行性多关节炎。结合患者的临床表现、实验室指标和影像学检查，参考2010年ACR/EULAR的RA分类标准做出诊断。大约50%～80%的女性RA患者在孕期疾病会有所缓解，疾病的缓解一般开始于早孕期，并且会持续至产后数周至数月。然而，大约90%的患者在产后会发生疾病的复发，尤其是在产后3个月内。产后3个月是RA的高发期，尤其是对于初产妇。许多临床专科医生建议在产后立即应用药物治疗。对于需要孕期持续治疗或者孕期疾病加重的患者，治疗方案不仅要考虑疾病活动性的控制更要考虑药物对于胎儿的潜在毒性。对于会引起胎儿先天性畸形的药物应该在备孕期和孕期禁用，包括甲氨蝶呤和来氟米特。一些药物除了一些特定的使用限制，在孕期使用基本安全，包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、阿司匹林、和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。可以在整个孕期安全使用的药物包括羟氯喹和柳氮磺胺吡啶［9］。

4妊娠合并未分化结缔组织病

UCTD为具有一种或多种自身抗体或出现一种或多种结缔组织疾病的症状或体征，但又不符合任何结缔组织疾病诊断标准的患者，其病程持续1年或以上。目前认为UCTD可能为结缔组织疾病的过渡状态。UCTD妇女可以正常妊娠，但和其他自身免疫疾病患者相似，其流产、早产儿、小于胎龄儿发生率显著增高。此类患者应该在疾病稳定期受孕，整个孕期应与其他自身免疫疾病一样密切监测母胎情况，UCTD患者在孕期可能随时发展为其他严重的自身免疫性疾病如SLE或者SS，故其孕期管理方法与SLE患者相似，并需根据其抗体情况和症状选择合适的药物进行预防和治疗，包括糖皮质激素、无致畸的抗凝药物等［4］。综上所述，妊娠合并自身免疫性疾病属于高危妊娠，会导致母胎不良妊娠结局显著增高。同时，妊娠还会不同程度影响自身免疫性疾病的病情程度，不同类型的自身免疫性疾病在计划妊娠、孕期监测及产后管理有所侧重，但总体上还是遵循从计划妊娠开始即采取多学科管理模式，充分进行孕前评估和生殖健康管理，同时加强孕期健康管理和监测的基本原则，以期获得良好的母胎妊娠结局。

作者：狄文 吴珈悦 单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科