脂质体范文10篇

目的：脂质体前体的制备解决了脂质体分散系的物理不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解，为脂质体在临床上的应用提供了一个行之有效的方法，它使脂质体以固态形式贮存，只是在临用前加入分散介质即可再分散形成脂质体。方法：对近年来国内外脂质体前体的研究情况做文献检索，介绍了各种制备方法及影响新脂质体粒径和药物包裹率的因素。结果：通过适当的方法及选择合适的支持剂，可以制备出稳定性好、包裹率高的脂质体前体。结论：对脂质体前体的进一步研究有一定的意义。

近年来，脂质体做为药物载体已被广泛研究，一部分工作已达到了临床应用阶段［1］。脂质体能够适用临床，必须达到如下要求：具有较高的包裹率；完全除去所含有机溶剂；能够经受灭菌；制备方法适合工业生产。目前，脂质体的制备方法主要有醚注入法、逆向蒸发法、薄膜法等［2］，研究者们对这些方法都进行了各方面的研究，但是脂质体在溶液状态下仍存在着一些问题，脂质体分散系的不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解，这就影响了脂质体在临床上的应用。为了保证脂质体在长期贮存中的稳定性，药学工作者们一直都在寻找着解决的方法，其中脂质体前体的制备提供了一个行之有效的方法，它使脂质体以固态形式贮存，只是在临用前加入分散介质即可再分散形成脂质体，这种方法不但解决了上述存在的问题，而且便于运输使用，也适用于工业生产。

关于脂质体前体与前体脂质体，我们认为是两个不同的概念。脂质体前体是指将脂质体分散系经喷干、冻干后，使用前加入溶剂可再分散成脂质体；而前体脂质体是指脂质体膜材经过一定的修饰，膜材接上高分子或氨基酸等可在体内降解的前体，可以分散状态存在，也可以固态存在，二者不可统一而论，我们仅对前一种研究情况综述。脂质体前体的制备方法很多，一种简单方法是将磷脂和脂溶性药物溶于有机溶剂中，加入一种水溶性载体（支持剂），然后在真空下抽干形成流动性较好的粉末，它容易水化再分散形成脂质体，而且具有较高的包裹率。payneNI等人［3］制备了脂溶性药物两性霉素b脂质体前体，并对其稳定性及再分散后脂质体粒子大小的影响因素进行了考察，指出脂质体前体的粒径及水化温度（假定此温度高于所用磷脂的相转化温度）对再分散后新脂质体粒径几乎没有影响。两性霉素b脂质体前体在20℃下放置9个月再分散后粒径没有变化，放置6个月后药物的包裹率也未下降。显微照相表明，水化从脂质表面开始，支持剂和脂质完全溶解后才从中心形成脂质体。国内王俊平等人用此方法，以葡萄糖为载体制备了阿霉素脂质体前体，再分散后脂质体平均粒径为1.5μm。这种方法将脂溶性药物及磷脂包衣于一种流动性好的载体上而制成脂质体前体，方法简单，但所用有机溶剂量较大。

杨志军等人［4］采用喷雾干燥方法制备了黄芩脂质体前体，并从几个方面探讨了影响黄芩脂质体再分散粒子大小的因素。分别以山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等非挥发性、高沸点的物质作为流动床内循环流动的芯料，减低了在喷雾过程中原脂质体相互碰撞的机会，从而在一定程度上抑制了脂质体粒径的增大。但各种糖对再分散后的新脂质体粒径的影响没有差别。另外，水化时的溶媒和所包裹药物的不同也是影响脂质体粒子大小的因素。溶媒的pH值、离子强度（不同浓度naCI溶液）对新脂质体粒径影响甚微，但是人工肠液、kH2PO4溶液对空白脂质体虽无影响，却使包有黄芩的脂质体粒径大大增加，说明黄芩中的黄酮与磷脂的氢键被溶媒所破坏，所以粒径增大。陈骐等以5-Fu为药物，考察了喷干法制备脂质体前体的处方工艺，用丙乙醛监测法、酸度法考察了脂质体膜材在喷干过程中的稳定性。实验证明用简单振摇的方法即可水合再分散形成脂质体，在通常范围内，振摇时间及温度对新脂质体的粒径无显著影响。制备脂质体所用磷脂可以经受喷干的瞬间高温，未有氧化水解等破坏，稳定性较好。

以上所介绍的两种方法都有一定的局限性，前者不适合于工业生产，后者对热不稳定性药物不适用，这样冷冻干燥法则提供了一种可行的方法，国内外对此法研究较多，主要集中在如何选择一个合适的支持剂，防止药物在冷冻干燥过程中药物的渗漏及粒子间的相互聚集［5～8］。虽然许多支持剂如糖类、蛋白质类、氨基酸类等都显示出对脂质体的冻干过程中具有一定的保护作用，但发现多糖类及多元醇类效果优于其他类支持剂，其中海藻糖、山梨醇是公认最有效的［9］，并对他们的作用机理进行了研究［10～12］。脂质体在冷冻干燥后以凝胶态存在，当其水合时必然有一个从凝胶态向液晶态转变的过程，脂质体在液晶态下，脂质双分子层膜的流动性增加，通透性也增加，因此在水合过程中，脂质体内所包裹的药物就会渗漏出来，而当加入海藻糖等支持剂后［13］，通过dSC分析，相转化温度tm大大降低，使原来处于凝胶态的冻干脂质体仍处于液晶态，因此在水合过程中没有引起相变，只要原脂质体稳定，再分散后内部药物的渗漏就会减少甚至不渗漏。tm的降低是由于海藻糖与磷脂的末端基团形成氢键，从而使分子间范德华力降低造成的［11］。分别以葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖为支持剂，测定冷冻干燥后药物的包裹率，发现蔗糖和海藻糖更能有效地防止药物的渗漏。选择一种合适的支持剂是制备冻干脂质体前体的关键因素，但其他影响因素也不容忽视［14］。如原脂质体的粒子大小、带电情况、支持剂与磷脂的干重比等。一般原脂质体的粒径在100μm左右是最佳条件，可以使药物在冻干过程中不发生渗漏，粒子太大或太小都不稳定；原脂质体带负电稳定性稍高一些；另外，加入支持剂的总量并不是主要因素，关键是支持剂与磷脂的干重比。防止粒子间聚集一般需要支持剂与磷脂比为2∶1就可以了，而防止药物渗漏，支持剂的比例量要大得多。还有一个有趣的发现是［15］：支持剂必须在原脂质体双分子层内外都含有才能起保护作用，仅存在于外部或内部稳定性就较差，药物渗漏较多。takashiOhsawa等人［16］采用了一种新型方法制备了蛋白类药物脂质体前体，包裹率可达50％以上。方法是：即先制备空白脂质体进行冷冻干燥，然后将药物加入到冻干空白脂质体中充分振摇即形成药物脂质体，这种方法的包裹率较高，而且没有药物在冻干过程的渗漏问题，尤其对易分解的药物，可以不经过脂质体的制备过程，至今未见用此方法制备非蛋白类药物的报道，我们将对这方面做进一步的研究。

冷冻干燥法制备脂质体一个更为突出的应用是［17］在免疫原脂质体共轭物的制备上。我们知道脂质体作为蛋白质（如疫苗等）载体已越来越成为人们研究的重点［18］，因为脂质体无毒，可生物降解且没有抗原性。为了省去每次都要制备脂质体的麻烦，可以先制备表面含有配基官能团的脂质体，然后进行冷冻干燥，在水化时免疫原蛋白迅速以共价键结合于脂质体上。这样带有配基的脂质体前体可以作为免疫原的空白载体（或溶剂），就可随时制备稳定性好、活性毫无损失的免疫原脂质体共轭物。相同原理下，在疫苗人工合成及药物靶向作用方面［19］，冷冻干燥法制备脂质体前体也有着广泛的应用。国外一种称为mTP-PE（mu-ramyltripeptidephosphatidylethanolamine）冻干脂质体已经进入了Ⅱ期临床。

【摘要】对国内有关脂质体的研究进展进行了检索、分析、整理和归纳，综述了脂质体的制备方法研究进展。

【关键词】脂质体制备方法

1965年英国的Banghan首先发现磷脂在水中自发形成脂质体(1iposome)。脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球，其结构类似生物膜。60年代，Rahman等人首先将脂质体为药物载体，将药物包裹在脂质体的水相和膜相内，控制其靶向作用，使药物富集于病变部位释放。近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体的作用机制进一步阐明。脂质体在体内无降解，无毒性，无免疫性，使得脂质体作为药物的载体可以提高药物的治疗指数，矮有降低药物的毒性，减少药物的不良反应，减少药物的剂量等优点。目前脂质体作为药物的载体越来越受到重视，进步迅速。

1薄膜分散法

将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于氯仿中，将该氯仿液于玻璃瓶中旋转蒸发，使在玻璃瓶的内壁上形成薄膜，将水溶性药物溶于磷酸盐缓液中，加入玻璃瓶不断搅拌，即得脂质体。

2逆相蒸发法

一，前言

脂质体作为一种新型的载药系统，今年来得到广泛的应用和研究。评价脂质体质量的指标有外观、粒径分布和包封率等。其中包封率是衡量脂质体内在质量的一个重要指标。对于亲脂性药物，由于其对磷脂膜的亲和性，可以在制备过程中得到很高的包封率，且不易渗漏。而亲水性药物在制备时则必须包封在脂质体囊内部或多层脂质体层间的水性介质中，除一些特殊药物外包封率普遍不高，且易泄露。制备中为了得到更大的包封率，不得不增加囊内的容积，而这与控制脂质体在有效的粒径范围内又相互矛盾。以下将介绍一些用于提高亲水性药物在脂质体中的包封率的方法。

二，制备方法

1，常规方法

对于一些亲水性药物，使用常规的制备方法也可以得到满意的包封率。胡静等（1）用简单的薄膜水化-机械分散法研究了硫唑嘌呤（Aza）脂质体包封率的影响因素。这些因素包括卵磷脂与胆醇摩尔比、缓冲液(PBS)pH值、水相用量及药脂重量比。通过正交设计得到最佳处方所制得的3批硫唑嘌呤脂质体形态圆整，大小均匀，粒度范围0.01～0.42μm，包封率均达30%以上。但在实验中发现药脂重量比增加时，包封率反而下降，这说明Aza的利用率在减少。

吴骏等（2）使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦ACV脂质体，经过正交优化后，得到阿昔洛韦脂质体的平均粒径为219.8nm，多分散系数为0.158，包封率为65%，且具有良好的稳定性。作者将卵磷脂、胆固醇、油酸和去氧胆酸钠溶于乙醚，于室温搅拌下滴入ACV水溶液，使形成稳定的W/O型乳剂。25℃减压蒸去乙醚，得乳白色混悬液，通过微孔滤膜后，即得ACV脂质体。产品经离心加速实验表现出良好的稳定性。此实验通过选择适当的油水体积比可使内相体积增加，提高包封率；同时加入了乳化剂可以防止脂质体的粒径增大。

【摘要】目的从固体脂质纳米载体的制备和剂型应用等方面阐述其研究进展情况。方法以国内外大量有代表性的论文为依据进行分析、归纳整理。结果固体脂质纳米粒的多种制备方法各有优缺点，以高压乳化法、微乳法较好，其低毒、靶向性好、缓控释药物能力强等优点决定其在剂型应用方面有很大潜力。结论固体脂质纳米粒是一种有巨大发展前景的新型给药系统。

【关键词】固体脂质纳米粒制备方法给药途径综述

药物载体输送系统亚微粒(如微乳、微球、脂质体、药质体)的研究已成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。纳米粒又称毫微粒，是一类由天然或合成的高分子材料制成的纳米级固态胶体颗粒，粒径为10-1000nm，分为纳米球和纳米囊。药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可吸附或偶合在其表面。其既能改变药物的释放速度，又能影响药物的体内分布、提高生物利用度。制备纳米粒的材料较多，大致可分为聚合物和脂质材料，前者制成的纳米粒称为聚合物纳米粒(polymericnanoparticles)，后者称为固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)。SLN具有生理相容性好、可控制药物释放及良好的靶向性等优点。

1载药纳米粒的种类

1.1纳米脂质体

脂质体(脂质小囊)最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭的泡囊，现在可人工合成的一种具有同生物膜性质类似的磷质双分子层结构载体。亲脂性药物可包封于脂质双层膜中，亲水性药物则溶解于水相内核中。脂质体具有可保护药物免受降解，达到靶向部位和减少毒副作用等优点，同时脂质体膜易破裂、药物易渗漏、包封率低、释药快等也是其存在的缺陷。纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等，张磊等用逆相蒸发一超声法制备了胰岛素纳米脂质体，平均粒径为83.3nm，包封率78.5％。

【关键词】抗真菌药；,,多烯类；,,三唑类；,,棘白菌素类

摘要：近20多年来，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高，念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示，1994～1995年真菌发生率为81%；2000年为67%。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有：多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B脂质体剂型AmBisome、两性霉素B脂质体复合物Abelect、两性霉素B胶样分散体Amphotec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应，但总的是新药的开发和临床应用，将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施，真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。

关键词：抗真菌药；多烯类；三唑类；棘白菌素类

在过去的二十年里，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%，病死率为40%［1～3］。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示，1994～1995年真菌败血症的发生率高达81%［4］；2000年真菌败血症的发生率达67%。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势［5］。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准，但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在，因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现，应用于临床取得显著疗效［6］。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用；1959年两性霉素B产生，在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑，随着氟胞嘧啶的临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象，而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少，迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中，先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B的不同剂型［包括两性霉素B脂质体(LAMB)、两性霉素B胶体分散体(ABCD)、两性霉素B脂质复合物(ABLC)］，卡泊芬净(caspofungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、制霉菌素脂质体(liposomalnystatin,nystatinLF,商品名：Nyotran)以及micafungin(FK463)这些药物不但毒副作用少，而且在某种程度上比两性霉素B效果还好［6］。

1多烯类药物

(1)制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用，经皮肤黏膜用药不吸收，口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用，注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中，研制出注射用制霉菌素脂质体(liposomalnystatin,NystatinLF，现进入注册阶段)。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿，对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性，而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性，但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株；对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂，但不及两性霉素B和伊曲康唑［7］。本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度(MFC)和最小抑菌浓度(MIC)相差不大，在人体内呈非线性药动学，药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长，给药剂量范围在025～075mg/kg时，AUC呈线性增长；剂量增加至075～10mg/kg，AUC不再改变，代谢达饱和状态［8］。本品易于和网状内皮系统结合，在肺、肝、脾组织中达到较高浓度，由于本品主要经肾脏排泄，因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性，主要的不良反应有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6mg/kg以上时可能发生)；快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难，偶有皮疹、肝功能损害，但不影响治疗，无需停药。(2)两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用，对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病，特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B，因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世，它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成，使之能迅速被网状内皮系统所摄取，减少与蛋白质的结合，从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性，具有与两性霉素B相等的临床疗效，且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。①两性霉素B脂质体剂型(AMBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成；②两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelect，是脂质体与两性霉素B交织而成；③两性霉素胶样分散体(ABCD)，商品名Amphocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。

[摘要]目的研究乌蕨总黄酮体外抗氧化活性。方法采用分光光度法，测定乌蕨总黄酮对羟自由基、脂质过氧化的清除能力、总还原力和总抗氧化作用，并通过多元线性回归分析，考察了乌蕨总黄酮含量及其体外抗氧化活性的相关性。结果乌蕨总黄酮具有较强的抗氧化性能、自由基清除能力和一定的还原力，可有效抑制脂质过氧化，且抗氧化作用与乌蕨总黄酮含量呈正相关。结论乌蕨总黄酮具有显著的抗氧化活性，黄酮类化合物可能是其抗氧化作用的主要物质基础。

[关键词]乌蕨;总黄酮;抗氧化

乌蕨[Stenolomachusanum(L.)Ching]为鳞始蕨科植物乌蕨的全草，又名野鸡尾、金花草、中华金粉蕨，具有清热、解毒、利湿、止血的功效[1]。其主要含有芳樟醇、松油醇和香叶醇等挥发性成分以及木犀草素、牡荆素等黄酮类化合物[2~4]。据报道，乌蕨具有抑菌、护肝、止血、解毒等作用，且安全，无毒副作用[5~7]。目前国内研究主要集中在乌蕨抗菌作用，笔者未见对其抗氧化作用的报道。为了合理利用该植物资源并确定其主要抗氧化活性成分，笔者对其进行了体外抗氧化研究，现报道如下。

1仪器与试药

1.1仪器BS224S精密电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)，TU-1900双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)，KQ-5000超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司)。

1.2试药乌蕨药材于2008年10月采自杭州九溪，经熊耀康教授鉴定为乌蕨[Stenolomachusanum(L.)Ching]的地上部分，阴干，粉碎，备用。芦丁标准品购自中国药品生物制品检定所(批号:100080-20030);大豆卵磷脂购自Sigma公司(批号:F20070207);其他试剂均为分析纯。

编者按：本文主要从口服给药；肺部给药；口腔给药；其它给药途径；结语五个方面进行论述。其中，主要包括：糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病、目前市售胰岛素制剂多数为注射剂、口服给药是所有给药途径中最为方便的一种、微球及毫微球制剂、胰岛素脂质体、胰岛素微乳及油制剂、肺部具有较多的优点、胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药、胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的、口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚等。具体材料请详见。

摘要：进入九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，不少制剂现已进入了临床试验阶段，有希望在最近一两年内上市，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

关键词：胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

摘要进入九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，不少制剂现已进入了临床试验阶段，有希望在最近一两年内上市，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

关键词胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

摘要进入九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，不少制剂现已进入了临床试验阶段，有希望在最近一两年内上市，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

关键词胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

摘要:表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是茶叶中特有的儿茶素类物质。EGCG特殊的化学结构使其同时具有强抗氧化活性和低生物利用度特征，深度应用受到限制。近年来，随着结构修饰及递送体制备技术等新方法的发展，不仅提高了经改良的EGCG的稳定性、脂溶性和生物利用度，而且还保留了其原有的抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖及免疫调节等活性，但也存在一定的问题，有待进一步研究。

关键词:EGCG;稳定性;生物利用度;结构修饰;递送体制

备茶，作为一种天然饮料，因其独特的风味和保健功效，深受世界人民的喜爱。［1，2］茶叶中以表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)为主的儿茶素类物质是茶叶的主要功能成分，在预防心血管疾病、抗辐射、防癌抗癌、抗菌杀菌和抗氧化方面发挥重要作用。［3］EGCG是2－连苯酚基苯并吡喃与没食子酸形成的酯，具有酚类抗氧化剂的共性。因结构中有6个邻位酚羟基(图1)，EGCG在许多性质上优于其他儿茶素。虽然EGCG已被广泛应用于食品、医药和日用化工领域，但在实际应用中仍存在一定的局限性。LAIPNSKI等［4］提出生物利用度低的化合物具有以下的化学结构特征:(1)化合物的相对分子质量＞500，CLogP＞5;(2)化合物中的－OH或－NH数量≥5;(3)化合物中可形成氢键的N基或O基数≥10。如表1所示，EGCG的3项指标均高于其他儿茶素类物质，如表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素(EC)，所以其生物利用度低于EGC和EC。［4］特殊化学结构还使得EGCG遇到光照、高温、碱性等外界环境因素易发生氧化聚合反应;生物体内的pH、酶等生理环境因素会影响其稳定性。［5］另外，EGCG在生物体内的吸收率极低，体内90%以上的EGCG会通过粪便或尿液排出体外。［6］由此可见，EGCG的化学性质以及在生物体内的稳定性，均对其生物利用度造成影响，使其无法在人体发挥更好的作用。［7，8］目前，主要采用结构修饰的方法和递送体制备工艺改善EGCG的脂溶性和稳定性，从而提高EGCG进入人体后的生物活性和可利用度。

1结构修饰方法

结构修饰方法包括化学结构修饰和微生物转化修饰。化学结构修饰法是对EGCG的8个酚羟基进行修饰，使其全部或部分发生甲基化、酰基化或糖苷化;微生物转化修饰是一种生化反应，主要是利用微生物代谢过程中产生的酶对EGCG进行结构修饰。［9－12］经修饰的EGCG衍生物比EGCG有更好的稳定性和生物利用度。［13］1.1甲基化修饰法。甲基化修饰是将EGCG部分或全部的酚羟基转化成甲基醚的分子修饰方法。SAIJO［14］首次从茶树鲜叶中分离出EGCG3″Me，但是它在茶树中的含量少且分离困难。因此，科研工作者利用化学合成法将EGCG苯环上的酚羟基进行甲基化修饰，从而提高EGCG的稳定性。MENG等［9］以CH3I为溶剂与EGCG一同加入丙酮溶液中，在碳酸钾的催化下，水浴超声3h合成得到3种甲基化的EGCG衍生物。吕海鹏团队［15］用同样的方法合成了5种甲基化的EGCG衍生物，并发现EGCG的4'位最易被甲基化。研究表明EGCG的羟基被更稳定的甲氧基取代后，其稳定性及脂溶性得到提升，进而提高衍生物的生物利用度并改善生物活性。［13］甲基化的EGCG在抗过敏、消炎等方面表现出比EGCG更强的药理作用。最近还发现EGCG3″Me和EGCG4″Me具有抗氧化、保护肝细胞、降血压等功能。［16］此外，EGCG″Me的口服吸收率要比EGCG高9倍，而且它在动物血液中的稳定性明显高于EGCG。［16］甲基化修饰的缺点是试剂多为剧毒化学物质，在化学反应过程中产生较多的副产物，增加了分离和纯化的难度。1.2酰基化修饰法。酰基化修饰是将长链或短链脂肪链选择性地接在EGCG分子的8个酚羟基上形成酯键的修饰方法。该法主要以酸酐和酰氯为酰基供体，用N，N－二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶为催化剂，得到一系列酰化衍生物。LAM等［10］用酰基修饰方法得到了8个全乙酰化的EGCG，酚羟基被酰基保护的EGCG的稳定性比EGCG提高6倍，抑制蛋白酶体和诱导MCF7乳腺癌细胞凋亡的生物活性也随之增强。杜亚俊［17］证实经乙酰化修饰后，EGCG的稳定性、脂溶性和生物利用度都大幅提高。另外，全乙酰化EGCG在HeLa细胞中表现出的抗癌活性高于EGCG，并且与阿霉素联用还可以明显提高阿霉素对癌细胞的抑制作用。［18］但是酰基化修饰存在的缺点也是不容忽视的。合成线路单一和酰化位点不确定导致难以实现定点修饰;合成的EGCG衍生物的酰化程度不一致，增加了后期分离纯化的难度;酰基化修饰造成EGCG酚羟基数目的减少，对其生物活性和生物利用度均有影响;有毒溶剂的添加也限制了EGCG在药品和食品领域的应用。1.3糖苷化修饰。糖苷修饰是将亲水性的单糖分子选择性地接到EGCG分子上的修饰方法，以此提高EGCG的水溶性及其在人体内的代谢活性。EGCG经糖苷化修饰后，其水溶性提高了50～100倍，葡萄糖苷元的甜味可减轻EGCG的涩味，其抗氧化能力未受影响并提升了稳定性，表现出更强的清除细胞质内的自由基的能力。［19］MOON等［11］用酶的糖苷化修饰方法在C－4＇位和C－7位引入α－D－吡喃葡萄糖基，分离纯化后得到3种微生物产物，紫外线照射实验发现糖苷化的EGCG具有比EGCG更强的抗褐变能力，稳定性和生物利用度明显改善。张盼［20］采用化学合成法，即Click反应所合成的糖苷化的EGCG衍生物表现出更好的稳定性和抗肿瘤活性。化学合成法成本较低，在糖苷化EGCG的工业化生产中应用较多，但化学合成法合成路线复杂，对反应条件比较苛刻。相比而言，酶法温和，反应过程高效，而且底物专一，反应路线也较为简单，但酶法合成成本过高，不利于工业化生产。1.4微生物转化修饰法。微生物转化修饰是一种生化反应。主要是利用微生物代谢过程中的某一种或一系列酶对EGCG进行结构修饰。其原理是:在肠道微生物的作用下EGCG可发生水解、环裂解、脱羟基或内酯化等酶促反应，最终降解转化成EGC、三羟基苯－异丙醇、戊酸类化合物、γ－丙戊内酯等一系列小分子酚酸代谢产物。［12］目前，人肠道细菌、鼠肠道菌群、乳酸菌及各种真菌是EGCG进行转化的主要微生物媒介。真菌或乳酸菌可水解EGCG生成EGC和GA，［21］并且真菌黑曲霉和烟曲霉可将EGCG转化为EGC等儿茶素类氧化物，［22］而EGC可进一步转化产生其他衍生物或代谢产物。其中，EGC不仅具有更高的生物利用度，而且还保留了EGCG原有的抗氧化、抗肿瘤和免疫调节活性。［12］已证实经微生物转化修饰的EGCG可明显提高其在小鼠体内的吸收率、生物可利用率和抗氧化能力。［23］由此可见，微生物转化修饰有特异性强、周期短和反应条件温和的优点。［24］更重要的是在加工过程中由于不添加有害物质，相比化学结构修饰，此方法更加绿色、环保和无污染。

2递送体制备技术