突变范文10篇

【摘要】体细胞突变随着机体衰老而不断积累，进而驱动癌症的发生发展，而慢性炎症、诱变剂暴露等因素则大大加速该过程。描绘并理解非癌组织细胞如何累积和选择这些突变，对于认识癌症的发生发展过程至关重要，但目前人们在这方面的认识仍非常有限。借助近年来快速发展的高通量高深度二代测序技术，人们得以逐渐清晰地认识非癌组织细胞中的突变累积及克隆演进动力学。非癌组织细胞中的突变具有广泛性、克隆性、选择性，既有可能影响肿瘤发生，也有部分突变利于组织修复及再生。这些研究成果加深了人们对非癌组织细胞突变导致组织稳态失衡及肿瘤发生的认识，为探究癌症的起源提供了新的方向和思路。在此，本文对更新活跃、易于突变累积的消化系统器官(食管、结直肠、肝脏组织)在本领域的研究进展进行综述，以丰富本问题的认知。

【关键词】体细胞突变;非癌组织;食管;结直肠;肝脏

突变是指生物体、病毒基因组核苷酸序列的改变。造成突变的可能原因包括染色体重组、DNA错误复制、DNA修复机制缺陷、诱变剂暴露、病毒感染等。突变通过核苷酸替换、片段插入或缺失、染色体重排和拷贝数变化等方式，在一级结构上改变DNA序列，进而导致编码蛋白量和质的变化［1］。一方面，突变是自然选择的最初来源，是生物进化的动力;另一方面，经典理论认为，关键癌基因、抑癌基因或其调控序列上发生的突变则是导致肿瘤发生的重要原因:突变将赋予早期肿瘤细胞克隆扩增优势，以及不受控制的生长、组织侵袭破坏、血管生成和逃避凋亡等能力。上述机制不断驱动基因在肿瘤细胞中正向选择，并造成肿瘤细胞克隆扩增，最终形成肿瘤演进过程中的正反馈，促进肿瘤形成和发展［2-3］。然而，在形态正常的细胞中，突变是如何选择与累积的，细胞的生物学行为又是如何受其影响的，人们在这方面的认识尚较为有限。

1发现非癌组织细胞突变的测序技术

从测序通量与准确性上来说，一代测序(Sanger测序法)虽是鉴定DNA序列改变的“金标准”，但其通量低、操作繁琐费时的弊端限制了人们对突变基因集的整体认识［4］。如今，以Illumina等公司为代表的二代测序技术利用桥式扩增及多片段拼接原理，则可对DNA进行高通量突变检测，比如全基因组测序(wholegenomesequencing，WGS)及全外显子测序技术(wholeexomesequencing，WES)。在二代测序平台上，WGS可对生物体整个基因组序列进行测序，以获得完整的基因组信息;WES可以检测基因组上编码区的突变情况，能够发现直接影响蛋白质氨基酸序列的遗传变异，目标性更强，测序成本也相对低廉，测序后数据的分析也相对简单［5］。对于非癌组织细胞来说，突变往往仅存在于分散且数量有限的克隆之中［6］，因此，识别非恶性组织中的体细胞突变，需要通过足够深度的测序才有可能得以实现［7-8］。近年来，随着高通量深度测序技术的发展，人们在非癌组织中发现了越来越多的突变累积，比例甚至高达37%。也就是说，在100个非癌形态和/或非癌生物学行为的“正常”细胞中，有近40%带有不同程度的基因突变［9-10］。这些带有突变的细胞群以小克隆的形式存在，在组织发育及细胞命运决定方面发挥着未被认识的新功能。目前，已在食管［11-13］、结直肠［14-16］、肝脏［17-19］、皮肤［20］、支气管［21］、子宫内膜［22-23］、尿路上皮［24-25］、血液［26-28］等多种类型的非癌组织中发现有体细胞突变的存在。其中，食管、结直肠上皮黏膜及肝脏是人体更新最为活跃的部位之一，此处的非癌组织突变易于产生“放大效应”，因此，本文主要就前三种消化系统器官组织的非癌细胞突变作一概述。

2非癌组织细胞突变的发现及其意义

利用安全流变—突变理论开展心理学研究的可行性

(一)心理学的发展史是一部吸收融合新理论的发展史哲学是心理学的母体，哲学为心理学提供理论框架和指导思想，但哲学不能为心理学提供实证基础。心理学摆脱哲学的附庸地位在于逐步采用了自然科学的观察法和实验法，最终逐步剥离哲学，正式成为一门独立的科学。心理学究竟是自然科学还是人文科学，亦或是自然科学和人文科学的交叉学科，从心理学正式成为一门科学开始，就争论不休，各执一词，直至目前心理学界也未达成共识。“确定地说，心理学是一门介乎自然科学与社会科学之间的中间科学、边缘科学、交叉科学。”［7］可以说，心理学的发展史是一部不断融合最新理论、汲取其他学科营养(包括自然科学和人文科学等学科)来充实自身发展并不断创新的历史。回顾心理学的发展历程，可以看出，各种新式理论均与心理学有渊源。新式理论应用于心理学，既扩大了新式理论的应用范围，同时也促进了心理学的发展。理论借鉴虽有瑕疵，仍不失为一项不错的尝试。如勒温的场论就借鉴了物理学中“场”的相关概念，费希纳对物理刺激和它引起的感觉进行数量化研究创建心理物理学，认知心理学就应用了控制论、信息论、计算机科学的相关理论。近年来不断有研究者将混沌学、非线性科学的相关理论应用到心理学的研究，从不同侧面诠释心理学内容，也取得了不错的效果［8－9］。(二)心理问题属于广义上的安全问题辩证唯物主义认为，事物是不断运动变化的，对立统一规律是物质世界运动、变化和发展的最根本的规律。在自然界和人类社会中，也始终存在着安全与危险这一对矛盾。“人类创造精神和物质财富的一切活动都在安全与危险的矛盾之中进行。自然资源的开采和利用带来了自然环境的变化和破坏;机电设备的广泛应用带来了各种机电事故;人在越来越复杂的环境中活动，其自身的承受能力和心理状态都会发生较显著的变化。当这些变化超出一定的阈限后，人的安全状态便进入危险状态。因此，各学科领域都存在安全科学的内容。”［3］心理问题是由于个人及外界因素引起个体强烈的心理反应(思维、情感、动作行为、意志)并伴有明显的躯体不适感，是大脑功能失调的外在表现。当心理变化达到人的承受能力极限时便进入危险状态。广义上讲，心理问题也是安全问题。可以这么认为，心理安全属于大安全理论范畴的一个分支，心理问题在某种意义上可以纳入安全科学的研究范畴。基本依据如下。从定义上看，安全科学是研究事物发展过程的安全演化规律的科学。心理学是研究心理现象发生、发展和活动规律的科学。心理的变化发展过程是事物发展的基本过程。从状态概念上看，安全科学的状态有安全、危险、事故等3个状态，而心理状态粗略讲有健康、亚健康、病态等3个状态。二者在形式和内容上都存在某种对应关系。从基本观点上看，安全科学认为事物的安全状态处于不断的变化之中，安全是相对的，不安全是绝对的;事物安全状态的变化符合量变到质变的原理。心理学同样认为人的心理处于变化之中，健康是相对的，不健康是绝对的;心理状态也符合量变到质变的原理。(三)利用安全流变—突变理论阐释心理变化过程的可行性安全流变—突变规律是事物安全演化的基本规律和本质规律，其哲学思想和方法能揭示安全科学的普遍性概念和规律，为安全科学研究提供方法论指导。“自然科学方法在社会科学领域中的应用既有必要，也有可能。”［10］安全科学的流变—突变理论是利用自然科学研究方法得出的结论，亦可适用于心理问题研究。有一种立场就主张心理学应该以现代自然科学的世界观和方法论为基础，注意现代自然科学对心理学的意义。同时，辩证唯物主义认为，客观世界是一个相互联系、不可分割的整体，世界具体有整体性和统一性。同时，心理学的发展史也已经表明，自然科学的相关理论早已被移植到心理学研究当中，并有力地推动心理学不断向前发展。从以上分析可以看出，利用安全科学已有的规律和理论来分析和阐释心理问题是恰当的，也是可能的。

安全流变—突变理论对心理学的启示

(一)心理变化过程的新诠释人的心理过程是动态的变化发展过程，随着主观意愿和客观环境的变化而变化。心理变化过程一般都要经历发生、发展、消亡等几大阶段。按照安全流变—突变理论，个体心理变化过程一般遵循OAF-BCD曲线(如图2所示)。当心理问题出现时就需要及时辅导或者干预，以便最大程度上减轻心理疾病带来的困扰。下面仅以实施个体心理干预为例进行解释。图2实施干预的心理问题流变—突变示意图在实施干预前，心理变化过程的各阶段分别为:OA—孕育阶段;AB—发生阶段;BC—发展阶段;CD—结束阶段;DE—后效阶段。当实施第一次心理干预后，各阶段变为:OA—孕育阶段;AFGHK—发生阶段(又分为AF、FG、GH、HK四个阶段)。当实施第二次心理干预后，变化情况类似于第一次，变成曲线KLMNQ。当心理干预在F点作用后，原有的心理变化过程由OAFBCD变为OAFGHKIJ。经过干预后，心理损伤流变—突变过程发生了改变。FG段为心理损伤减速降低阶段，个体心理状况好转。到达G点时，心理变化趋于平稳。进入GH段，即心理稳定发展阶段。HI为心理损伤加速增加阶段，I点为心理突变的预警点，此时如果不继续采取措施，个体将进入IJ段，J为突变点，超过J点个体进入突变阶段。以此类推，若个体干预发生在K点，流变—突变曲线将由OAFGHKIJ变成OAFGHKLMNQ。到达L点时，心理变化趋于平稳。进入LM段，即心理稳定发展阶段。MQ为心理损伤加速增加阶段，N点为心理突变的预警点，此时如果不继续采取措施，个体将进入NQ阶段，N为予警点，Q为突变点，超过Q点个体进入突变阶段。当然，个体有自我修复能力，在没有外界干预情况下，很多时候依然能自我修复。但依然可以用图2进行解释。如心理变化达到F点时，个体开始自我修复，依然会将曲线从OAFBCD变为OAFGHKIJ。(二)心理辅导或干预需要把握关键节点从图2可以看出，对心理进行辅导或干预在不同的阶段进行会产生不同的结果。若每一次后续干预都在系统流变阶段的话(如在AB段的F点，GHI段的K点)，每一次都能延长个体安全流变的时限。所以，心理干预应该是持续的，不断进行的，并不能期望依靠最开始的一次干预就能解决问题。后续干预的起始点是有选择的，应该选择在损伤量加速增加阶段，最晚不能迟于预警点。只有这样，才能使个体心理流变阶段能够尽量延长，从而最大限度的发挥心理干预的作用。安全流变—突变理论作为普适性理论，对自然科学和社会科学研究都有方法论意义。用安全流变—突变理论的角度来分析心理变化过程，能在对心理问题进行干预时的整体把握的基础上进行相对严格的过程控制，为心理干预提供了指导。作为主观的人的复杂性，决定了单单依靠某一个理论是难以准确、完整描述心理变化过程的。安全科学是一门新兴科学，其自身也还在不断发展、完善。利用安全流变—突变规律来诠释心理发展变化过程还只是一种初步的探索，有些论述还不是很完善和充分。将安全理论的概念和方法引入心理学研究不失为一种新的尝试，还有待深入研究。

本文作者：朱正中工作单位：中国矿业大学

面试中的应急突变试题主要考查在有压力的情境下，应试者在思考和解决问题时，能否稳定自己的情绪，迅速而灵巧地转移角度、随机应变、触类旁通，从而做出正确的判断和处理。万学金路的魏鲁宁老师认为考查主要体现在：人际间合作的主动性；对组织中权属关系的意识（包括权限、服从、纪律等）；有效沟通；处理人际关系的原则性和灵活性；在受到强烈刺激情况下的表情和言语；为了更高或更远的目标，抑制自己当前欲望的程度等。

在遇到这类问题时，最重要是不要慌，同时切勿急躁，回答要有条理。

第一，面对领导突发的错误和问题，如何应急突变。

例如：你给领导起草一个讲话稿，领导正在发言，你发现发言稿上的数据有误，可是在底下还要重复多次的提到这个数据，会议已经开始了，你该怎么办？

参考解答：尊敬的考官，您假设的这种情况在我今后的工作中是不会出现的，因为我作风严谨，对工作一丝不茗，认真细致。假如出现这种情况的话，我会镇定情绪，快速作出补救有效措施，会按以上步骤进行补救：（1）我会按具体问题具体分析的原则，假如是在我单位举办的话，我如果有条件到主席台上去的话，借倒水时写一更正后的小纸条传递给领导。假如不在我单位召开的话，我会写一更正后小纸条快速找到会议组的工作人员将其传递给领导。（2）会后写出检查，交付领导审阅，同时总结经验，吸取教训，下不为例。

第二、面对失控局面和突发事件，如何应急突变。

细胞癌变及恶性肿瘤的形成是多因素、多阶段、多基因变异所致的结果。在食管癌的发生和发展过程中也有许多癌基因和抑癌基因发生结构和功能的变化，出现失活和异常表达n0]。目前在肿瘤发生、发展过程中已广泛开展应用分子生物学技术研究癌基因的突变状况。本实验应用聚合酶链反应一单链构象多态性分析(PCR—SSCP)法检测食管鳞状细胞癌组织中P53抑癌基因的突变，旨在研究1：''''53基因突变与肿瘤的分化程度及淋巴结转移情况的关系。

1资料与方法

1．1一般资料

选取我院2009—2010年食管鳞状细胞癌患者36例，男25例，女11例；年龄39-75岁，中位年龄59岁；其中有淋巴结转移21例。

1．2方法

1．2．1提取DNA：取手术切除标本，取组织蜡块切片10片，厚度为1O一20m，放入试管中，用酚氯仿法提取DNA。试剂由达柯公司提供。

【关键词】,抗病毒药；,,耐药性；,,耐药机制

摘要：目前临床应用的抗病毒药物达40多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。

关键词：抗病毒药；耐药性；耐药机制

Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms

ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhaveplayedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltreatmentandthedevelopmentofnewdrugs.ThispaperbrieflyreviewedtherecentadvancesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.

KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms

摘要根据生物进化理论深入理解害虫抗药性进化的遗传起源，并根据解释基因新功能进化的基因重复理论，推测认为基因重复为抗性基因变异提供了原材料。最后，根据现有抗性报道的例子将抗性突变的分子机制进行归类，并发现在多样化的抗性突变中存在一定的规律性，如靶标位点的点突变导致抗性的机制是靶标抗性机制的主要形式，基因扩增或基因过表达导致的代谢酶活性增加是代谢抗性的重要机制，这种规律性与变异的适合度密切相关。

关键词害虫，抗药性，进化，起源，遗传，机制

害虫对化学农药的抗性进化历史不到100年，就已经有500多种害虫对一种或多种杀虫剂产生了抗性。害虫抗药性的进化导致化学防治的失效，给农业产量造成很大的经济损失，例如据Palumbi估计，在美国每年由于害虫产生抗性导致的损失至少有30多亿美元，这其中包括由于抗性加大农药使用的额外消费以及抗性害虫对农产品的直接损失。

早在1951年Dobzhansky就认为，杀虫剂抗性是一种进化现象。遗传分析可以有助于研究抗性机制和制订抗性治理策略，是研究抗性的一个主要工具。本文从遗传角度对抗性进化的本质进行探讨，并归纳分析抗性基因突变的主要类型，以期对害虫抗药性的进化的有更好的理解。

1、害虫抗药性进化的遗传起源

1.1遗传变异是害虫抗药性进化的基础

【摘要】X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病中的一种，又叫Bruton病。近年来，由于Bruton酪氨酸激酶（Bruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase，BTK）基因突变导致B细胞发育障碍，所以不能产生免疫球蛋白。本文就近年来对BTK的遗传学特性、基因突变分析、分子致病机制及诊断和治疗等的研究进展作一综述。

【关键词】X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；Burton酪氨酸激酶（BTK）；诊断；治疗

【Abstract】X-linkedagammaglobulinemia（XLA）belongstotheprimaryimmunodeficiencydisease（PID），whichcallsBrutondisease.Recently，itcannotgenerateimmuneglobulin，becauseofthemutationoftheBruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase（BTK）gene，whichleadstodevelopmentaldisorderoftheBcell.Thisarticlereviewsthegeneticcharacters，mutationanalysis，molecularpathogenicmechanismandtherapyoftheBKTgene.

【Keywords】XLA；BTK；diagnosis；therapy

X连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA），又称Bruton无丙种球蛋白血症，是最早发现的人类原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）之一，Bruton（1952年）首次报道。患者临床上以反复细菌感染为特征，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏，对抗原刺激不能产生抗体应答，血循环中B淋巴细胞减少，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但前B淋巴细胞数量正常，T淋巴细胞数量及功能正常。典型病例为出生后半年左右开始反复化脓感染（如肺炎链球菌或嗜血流感杆菌）或迟至幼年发病，患者体内缺少成熟B细胞，基本上不能自主产生免疫球蛋白，必须依靠免疫替代疗法维持体液免疫水平。该病严重危害患者健康，危及患者生命。80%～90%［1］临床诊断病例可检出相关致病基因BTK发生突变，而其他10%～20%［1］的病人存在其他问题，有研究显示常染色体编码Igφ［2，3］、μHC［4］和LC的基因存在突变。

1BTK的遗传学特性大多数PID的遗传形式已经明确，几乎均为单基因遗传，多数为常染色体隐性遗传，其次为X连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的报道。60%的PID突变基因的DNA序列已被克隆，突变位点（包括突变基因定位的染色体节段和基因位点）和突变形式（单个核苷酸缺失、替代、插入、移码突变、无义或错义突变等）也已确定［5］。在WHOPID专家委员会的指导下，成立了有关疾病基因库，记录登记全球范围的PID基因突变及其类型。多基因遗传性PID的确定较困难，至今尚无确切的报道。

理论模型

要考虑汇率、外汇储备与国内通货膨胀三者之间的关系，必然涉及产品市场、货币市场以及国际市场。因此，本文借助于产品市场的IS曲线、货币市场的LM曲线以及国际收支的BP曲线将三者联系起来，从而分析其中的具体关系。产品市场均衡时：IS曲线为Y=c(y)+i(r)+g+nx(y,e,p,pf)（1）将消费函数、投资函数以及净出口函数代入上式得y=α+e+g+q-βt+nEpfp1-β+γ-d1-β+γr（2）y=L1+L2r（3其中L1=α+e+g+q-βt+nEpfp1-β+γ；L2=-d1-β+γr式中d为投资对利率的敏感系数，e为自发投资，α为自发消费，β为边际消费倾向，t为税收，g为政府购买，E为汇率、Pf为国外价格，P为国内价格，y为国民收入，r为利率，γ表示边际进口倾向。q，n为进出口函数中的相关参数。货币市场均衡时：LM曲线为f(y,r)=M/p（4）进一步的r=kyh+Mph（5）其中M/P指实际货币供应量，k为货币需求对收入的敏感性，h为货币需求对利率的敏感性。国际资本市场:国际收支曲线：BP=nx-F（6）将净出口函数以及资本流出函数代入上式得r=BP-q+γy-nEpfp+σrfσ（7）其中，BP指国际收支项，当国际收支平衡时BP为零，pf为国外的价格，rf为国外的利率，σ为资本流出函数中的参数由（1）（2）（3）联立得p=Mσ(Kσ-hγ)(L1-L2r)-h(BP-q-nER+σrf)（8）其中ER=Epfp表示实际汇率即可以简写成p=f(BP,ER,M,r,rf)（9）由于BP反映了国际收支的具体状况，因此其反映了我国外汇储备的增减，从而用外汇储备的变动代表BP,（4）式变为P=f(FER,ER,M,r,rf)（10）由上式可知，汇率、外汇储备等变动均会对物价水平产生影响。具体而言当外汇储备增多时，物价水平会呈上升趋势；当汇率上升时，物价水平则会下降。

实证模型

（一）结构变化单位根（ZA）检验传统的单位根检验（ADF、DF-GLS以及PP检验）并没有考虑数据发生结构突变的情形。Perron对在结构突变是外生给定的情形下的单位根进行了研究，发现结构突变将使常规的单位根检验无效。而通常而言，结构突变均被认为是内生的，因此，Zivot和An-drews避免了perron的结构突变外生化的假定，利用数据的自身特征找出其结构变化点，从而实现结构突变内生化。本文则沿用Zivot和Andrews的内生结构突变的方程检验形式。这一检验的具体模型如下：模型A：截距项发生突变的方程Δyt=c+αyt-1+βt+θDUt(λ)+kj=1ΣdjΔyt-j+εt（11）模型B:时间趋势项均发生突变的方程Δyt=c+αyt-1+βt+γDTt(λ)+kj=1ΣdjΔyt-j+εt（12）模型c:截距项与时间趋势项均发生突变的方程Δyt=c+αyt-1+βt+θDUt(λ)+θDUt(λ)+kj=1ΣdjΔyt-j+εt（13）以上三个模型的原假设均是α=0,即原序列是不含有结构突变的单位根序列，备则假设则是α<0，即yt是结构突变的趋势平稳序列。其中，TB为结构突变发生的时间，λ=TB/T,表示突变点发生的具体时点位置，DUt是一个表示其截距项发生结构突变的虚拟变量，而DTt则是其斜率项发生结构突变的虚拟变量。DUt=1t>TB0otherwisτeDTt=t-TBt>TB0otherwisτeZA检验把时间段内的样本点都看成潜在的结构突变点ti（i=1,2…），并对每一个点逐次进行单位根检验，从而计算t统计量，从中选取最小的t值，然后与相应的临界值比较，若大于临界值则接受原假设，反之，则拒绝原假设。（二）结构变化协整（GH）检验在探讨变量之间的长期关系时，通常采用的协整检验常常会忽略结构突变对此的影响，对此，GregoryandHansen将zivotandAndrews的方法推广到协整领域，提出了内生结构突变的协整检验，其备则模型具体形式如下：模型A：截距项存在结构突变(C)y1t=u1+u2Dtτ+αTy2t+εtt=1.2….n（14）其中μ1表示改变前的截距，μ2表示结构变化发生后截距项的偏移。模型B：含时间趋势的截距项存在结构突变(C/T)y1t=u1+βt+u2Dtτ+αTy2t+εtt=1.2…n（15）模型C：截距项与斜率均发生结构突变(C/S)y1t=u1+u2Dtτ+αTy2t+αT2y2tDtτ+εtt=1.2…n（16）其中虚拟变量Dtτ定义为：Dtτ=1t≤[nτ]0t>[nττ]以上三个模型的原假设是序列不存在协整关系，备则假设则是序列存在协整关系且发生过结构突变。式中,Dtτ为虚拟变量，刻画模型的结构变化，参数τ为结构突变点在时间序列的相对位置，[]表示取整运算。同样，仍假定每一个样本点均是潜在的结构突变点，然后对每一个点逐次回归得到残差序列，对残差序列进行单位根检验，进而算出每一个点对应的统计量，从中选取最小的值，然后将统计量与临界值进行比较，最终作出判断。

实证检验与分析

（一）数据来源本文以区间为1994年1月到2011年9月的共计213个数据作为样本数据。其中，人民币实际汇率（RER），为了真实反映人民币实际价值，采用国际清算银行公布的人民币实际有效汇率的月度数据；国内市场物价水平采用居民消费价格指数（CPI）的月度数据来衡量。外汇储备(FER)的数据则来源于外汇管理局网站的外汇储备月度数据。对于月度数据，常常需要对此进行季节调整，以便消除季节变动对结果产生的影响，从而更好地反应季度序列的特征和基本趋势。本文采用X-11法对数据进行调整，调整后的数据标以sa，然后对调整后的数据取自然对数，以消除时间序列的异方差，从而最终变量分别为：LFERsa、LR-ERsa、LCPIsa。（二）数据平稳性检验对于时间序列，需要分析数据的平稳性,否则会出现伪回归的问题，因此首先对各变量进行ADF检验,如检验发现是单位根序列，再对此进行ZA单位根检验，进一步判定是否是结构突变的趋势稳定序列，如果检验发现序列是平稳序列，那么对此进行ZA单位根检验则纯属多余。因此，先对以上各位变量做ADF检验，结果如下。表1变量的ADF检验结果注：其中C,T,N分别表示常数项、趋势项与滞后阶数由ADF检验可以看出，外汇储备、真实有效汇率、物价水平均是单位根序列，且是一阶单整序列，因此为了更精确地反应数据之间的统计特征，以防把结构突变的平稳序列看成是单位根序列，下面对这些变量进行ZA单位根检验，检验结果如下：表2LFERsa、LRERsa、LCPIsa的ZA单位根检验结果注：za检验在1%、5%、10%的临界值分别为-5.34、-5.08、-4.82由表2的ZA检验结果可知：外汇储备、真实有效汇率以及物价水平均是不平稳的，且是一阶单整过程，这进一步证明了上述三个变量的单位根过程。其中外汇储备的变化时期是在2004年1月，真实有效汇率的结构变化时期是在2002年3月，这可能是因为自从2001年12月中国正式加入世贸组织以后，对外贸易环境得到了变化，进出口总额发生了很大的改变；同时，北京申奥成功也促使国内出现了新一轮的投资热潮，再者，在2003年，人民币升值预期形成，大量游资开始涌入国内，这些因素都会对汇率、外汇储备产生影响。而物价水平的结构变化时期则发生在1997年1月，这可能是因为当时实行的宏观经济政策所致，经济增速自1993年起加快，物价水平曾一跃上升到1994年的24.1%，抑制通货膨胀是当局的首要任务，通过综合治理，使得国民经济至1996年底成功实现软着落，物价水平大幅度下降。（三）数据相关性检验1、人民币汇率与物价水平的关系。由于LRERsa、LCPIsa、LFERsa这些变量差分后都通过了单位根检验，且都是一阶单整变量，所以对此进行协整检验以考察两者之间是否存在一种长期稳定的关系。而由于传统的协整检验并没有考虑结构变化对变量间长期稳定关系的影响，因此为了更全面地考察变量间的协整关系，我们对变量进行了考虑结构突变的GH协整检验，检验结果如表3。表3物价水平与汇率之间的GH检验结果注:1.ADF*、Zt*、Zα*为GH协整检验三个检验统计量,临界值表参阅文献[1];2.**分别表示在5%的显著水平上拒绝零假设,即变量间存在该形式的协整关系。下同表3分别给出了这两变量间三种GH检验备则模型的检验结果，发现，三种模型中，无论是ADF*统计量，还是Zt*或者Za*统计量均不能在10%的显著性水平上拒绝原假设，这说明汇率与物价水平间不存在任何形式的双变量协整关系，即汇率与物价水平间不存在长期稳定的关系，也表明汇率并不会引起物价水平的变动，物价水平的波动也不会带来汇率的相应变化。这与理论推导的结果不一样，可能是因为我国现阶段汇率仍缺乏足够的弹性，且汇率与物价水平两者之间的传导机制仍没有打通，从而导致两者之间的互动不是很显著。2、外汇储备与物价水平的关系。表4物价水平与外汇储备之间的GH协整检验结果由表4可知，当外汇储备作为解释变量，物价作为被解释变量进行GH检验时，在5%的显著水平上，C/S模型的ADF*统计量检验拒绝了其原假设，这说明物价水平与外汇储备之间存在C/S形式的协整关系，且存在着结构突变。而当把物价作为解释变量，外汇储备作为被解释变量做GH检验时我们发现两者间不存在任何形式的协整关系。这说明这两变量间存在单向的协整关系，外汇储备的变动引起了物价的变动，而物价的变动并没有影响到外汇储备的波动。为了考察外汇储备的具体变动是如何对物价水平产生影响的，下面对C/S形式的协整方程进行估计。根据C/S结构变化形态方程的形式设方程的具体形式如下：LCPIsat=γ1+γ2Dtτ+γ3LFERsat+γ4LFERsatDtτ+εtt=1.2…n…（17）其中γ1表示发生结构变化前的截距，γ2表示结构变化发生后截距的偏移，γ3表示结构变化前斜率的系数，γ4表示结构变化发生后斜率的偏移，Dtτ表示发生结构变化的虚拟变量，参数τ为结构突变点在时间序列中的相对位置，由表5可知τ=0.211268，而本文的样本容量为213个，因此结构变化发生的时间点为1997年9月，虚拟变量Dtτ取值如下：Dtτ=1t≤1997.90t>1997.≤9因此，利用eviews对这一模型各变量的系数进行估计，结果如下：LCPIsa=5.641-1.144D-0.139LFERsa+0.154LFER-sa.D（18）(119.49)(-23.23)(-19.29)(20.78)其中括号内的数值表示t统计量，回归结果表明，在1997年9月以前协整方程还未出现结构变化，物价对外汇储备的弹性为-0.139，外汇储备与国内物价水平之间是负相关的关系，外汇储备每增加1%，不仅不会使物价上涨，反而会促使物价降低0.139%。这与理论推导两者之间同向关系的结论相悖，可能因为，一方面是1997年7月源于泰国的亚洲金融危机中，中国坚持人民币汇率稳定，不贬值，对进出口贸易和引进外资都受到了冲击，外汇储备也由前几年的快速增加，变为下降；另一方面，中国前一段时间实行的宏观经济政策也对物价的下降起着至关重要的作用。然而在1997年9月发生结构突变后，这一突变使得协整变量间的关系发生了显著的变化，物价对外汇储备的弹性开始由负向的-0.139变为正向0.015（-0.139+0.154）。这一结论支持了理论推导的结果，但尽管外汇储备对物价的影响为正，作用仍不是很明显，1%的外汇储备增加，物价将上升0.015%，究其原因可能是央行采取了冲销政策，央行会通过提高存款准备金率、发行央行票据、公开市场操作或者综合使用这几种工具去冲销过多的基础货币回收过多的流动性，这也说明央行采取的冲销政策在现阶段是有效可行的。3、人民币汇率、外汇储备与物价水平的关系。以上分别将汇率、外汇储备与物价水平之间的长期关系进行了分析发现，汇率与物价之间并不存在长期稳定的关系，而外汇储备对物价水平在长期内则存在单向的稳定关系。下面将汇率引入外汇储备对物价影响的模型，进一步考察两者共同对物价水平的影响效果，以考察三者间的长期稳定关系。三者GH检验的结果如下：表5汇率、外汇储备与物价水平之间的GH协整检验结果由表5可知，当将外汇储备、汇率共同作为解释变量时，GH检验表明外汇储备、汇率与物价水平三者之间不能存在任何形式的协整关系。这表明汇率与外汇储备、物价均不存在长期的稳定关系，且汇率的引入使得外汇储备与物价水平之间的长期稳定关系消失，这说明汇率的引入使得外汇储备与物价之间的关系变得更加复杂化。

慢性中性粒细胞白血病（chronicneutrophilleukemia，CNL）是一种极为少见的BCR－ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPN），其特征是持续地外周血成熟中性粒细胞明显增多、骨髓粒系增生和肝脾肿大，无髓系细胞发育异常形态改变和BCR－ABL1、PDGFRA、PDG－FRB、FGFR1重排。以往由于缺乏特定的分子标志，本病的明确诊断很大程度上取决于仔细地鉴别反应性粒细胞增多和表现相近的其他髓系肿瘤，基本属于排除性诊断。随着2013年发现大多数患者具有集落刺激因子3受体基因（CSF3R）突变［1］，并经严格定义的CNL中验证，确认其为CNL发病分子基础，2016年WHO淋巴与造血组织肿瘤分类中纳入CSF3R突变作为CNL诊断主要指标［2］，使得CNL不再是排除性的诊断，而成为一种形态学和分子遗传学定义的髓系肿瘤。现就CNL分子诊断研究进展介绍如下。

1CSFR

CSF3R基因定位于染色体1p34．3，含有17个外显子，编码813个氨基酸的集落刺激因子跨膜受体，为粒细胞提供增殖和生存信号，并有助于其分化和功能。CSF3R是一单链细胞表面受体，属于细胞因子受体Ⅰ型超家族，其胞质部分包括有不同的功能区，即近膜区域有丝分裂信号传导，行使增殖功能；远端区域羧基末端与成熟信号传导有关，行使分化和增殖调节功能［3］。CSF3R与其配体G－CSF结合后，通过经典的下游途径，包括JAK－STAT，SRC家族激酶（尤其是LYN），非受体酪氨酸激酶SYK、Ras／Raf／MAP激酶和PI3K／Akt通路发挥作用，诱导中性粒细胞分化、增殖、存活，并刺激中性粒细胞功能。研究证明CSF3和CSF3R在粒细胞生成过程起着非常重要作用，小鼠缺乏CSF和CSF3R基因缺陷可表现严重的粒细胞缺乏。在严重先天性粒细胞缺乏患者，除了明确的遗传性致病基因（如ELANE或HAX1）突变外，有报道40％可伴有获得性造血干细胞CSF3R胞质远端羧基末端过早截断的基因无义突变，通过与其它癌基因共同作用延长细胞生存，增加克隆优势，被认为与高急性白血病转化相关［4－5］。另外，CSF3R基因胚系突变尚可导致显性遗传的先天性中性粒细胞增多或家族性慢性中性粒细胞白血病［6－7］，偶尔在急性髓系白血病也报道检出这种类似突变。

2CSF3R突变与CNL诊断

为了查找潜在的分子发病原因，2013年Max－son等［1］采用原代细胞深度测序结合酪氨酸激酶特异的小干扰RNA或小分子激酶抑制剂作用的方法，对传统临床诊断的CNL和不典型慢性髓系白血病（aCML）进行研究，27例患者中16例（59％）检出CSF3R突变，其中9例CNL患者中8例（89％）检出CSF3R突变，均涉及位于外显子14的胞外近膜结构域点突变，7例（78％）为CSF3RT618I突变，1例为CSF3RT615A突变。这些近膜结构域点突变单独发生更为多见，少部分与另一类导致CSF3R胞质尾部过早截断的移码突变或无义突变共同存在，形成复合突变。胞外近膜结构域点突变和胞质尾部过早截断突变两种类型突变分别通过下游JAK－STAT通路和SRC酪氨酸激酶通路介导，均具有体外转化能力，并相应地对激酶抑制剂芦可替尼和达沙替尼呈现不同敏感性。以CSF3RT618I表达的造血细胞进行移植，小鼠发生致死性的MPN，表现为突出的成熟粒细胞增多、骨髓明显活跃和肝脾成熟粒细胞浸润［8］。Pardanani等［9］在按照严格WHO标准诊断的12例CNL患者中更是100％检出CSF3R基因突变，10例为CSF3RT618I突变；而aCML、浆细胞病相关CNL、原发性骨髓纤维化症（PMF）和慢性粒－单细胞白血病（CMML）患者无一例检出该突变。这些均表明CSF3R突变在CNL非常常见，是CNL一致性的生物学特征；CSF3RT618I是CNL敏感而特异的分子标志，应纳入CNL诊断标准。2016年修订的WHOCNL诊断标准将CSF3RT618I和其他激活突变纳入诊断［2］，即：①外周血白细胞计数≥25×109／L，分叶核＋带状核中性粒细胞≥80％，前体中性粒细胞（早幼、中幼和晚幼粒细胞）＜10％，原粒细胞少见，单核细胞＜1×109／L，无粒系形态发育异常；②骨髓增生活跃，中性粒细胞比例及数量增多，中性粒细胞形态正常，原粒细胞占有核细胞比例＜5％；③不符合WHO定义的BCR－ABL1阳性慢性粒细胞白血病（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET），或原发性骨髓纤维化（PMF）；④无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，无PCM1－JAK2融合基因；⑤CSF3RT618I或其他活化CSF3R基因突变，或持续性（≥3个月）的中性粒细胞增多、脾肿大，且没有可识别原因的反应性中性粒细胞增多，包括无浆细胞肿瘤，或者如果存在浆细胞病，须有髓系细胞细胞遗传学或分子学研究证实的克隆性证据。

3继发性或反应性粒细胞增多的排除更为方便

摘要:进入21世纪以来，生物工程技术突飞猛进，蛋白质工程技术是生物工程技术的一个重要组成方面。目前，人们已经可以利用蛋白质工程技术在基因水平上对DNA进行设计、重组，通过转录、翻译等过程合成自然界中不存在的蛋白质。这一技术目前被广泛地应用于生物药物的研发当中，本文将简要对生物药物研发中的蛋白质工程技术进行额分析。

关键词:生物药物研发;蛋白质工程;技术应用

生物工程技术自从上世纪70年代兴起以来，已经发展了将近50年的时间。到了21世纪，生物工程技术特别是其中的蛋白质工程技术的迅猛发展，正推动这生命科学的不断进步。利用蛋白质工程技术，我们可以对分子进行设计，对DNA进行重组，以生产我们需要的但自然界中不存在的蛋白质。蛋白质工程技术已经成为生物药物生产中不可或缺的一个重要的组成部分。

一、生物药物

生物药物是综合了生物学、生物化学以及医学的极高融合度的产物，生物药物的生产主要是在生物体内，利用生物体的组织细胞和体液等进行。生物药物的种类繁多，按照药物的功能大致可分为治疗药物、预防药物和诊断疫苗。由于生物药物大多产自于生物体内，因此生物药物具有普通药物不具备的优越的药理学性质，生物药物的药理活性比普通药物更高;治疗肿瘤、艾滋病等的治疗药物其比普通药物的针对性更高，毒副作用小，会减少药物对于体内正常细胞的损伤。除了应用于医疗行业，生物药物还被广泛应用于保健品行业和化妆品领域，具有较为广泛的应用领域。根据上述的分析，生物药物具有十分广泛的应用，在国内国外也拥有着广阔的市场。但是由于我国的生物药物行业起步较晚，生物药物的制造生产相对欧美等发达国家较为落后，但由于市场的刺激，我国的生物药物行业发展十分迅速，生物药物的制造技术和水平得到了大幅度的提高。

二、蛋白质工程技术在生物药物研发中的优势