淋巴瘤范文10篇

【摘要】本研究探讨78例非霍奇金淋巴瘤BCL-XL表达和突变的发生率及其临床意义。应用激光微切割技术从淋巴结组织中特异地分离淋巴瘤细胞，用实时定量RT-PCR法检测淋巴瘤组织和淋巴瘤细胞中BCL-XL的表达，PCR直接测序法检测BCL-XL的突变情况。结果表明：与淋巴结反应性增生（15例）相比，滤泡性淋巴瘤（30例）组织和微切割的淋巴瘤细胞均高表达BCL-XL（P值分别为0.0064和<0.0001），而T细胞淋巴瘤（24例）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（24例）中BCL-XL表达无明显升高。在滤泡性淋巴瘤中，BCL-XL高表达的患者常伴多个淋巴结外器官累及（P=0.0004），血清乳酸脱氢酶水平升高（P=0.0019），国际预后指数分组多为高危组（P=0.0013），患者总生存期短（P=0.0451）。突变检测发现1例滤泡性淋巴瘤BCL-XL的同义突变（密码子109ACA→ACC）。结论：BCL-XL表达与滤泡性淋巴瘤的疾病进展和患者预后密切相关。

【关键词】非霍奇金淋巴瘤；BCL-XL基因；基因表达；基因突变

BCL-XLExpressionandMutationinNon-Hodgkin′sLymphoma

AbstractThestudywasaimedtoinvestigatetheBCL-XLexpressionandmutation,anditsclinicalsignificanceinnon-Hodgkin′slymphoma.Lymphomacellswereselectivelyisolatedbylasermicrodissection.BCL-XLexpressionfromlymphomatissueandmicrodissectedlymphomacellswasmeasuredbyusingreal-timequantitativereversetranscription-polymerasechainreaction.BCL-XLmutationwasanalyzedbyusingdirectsequencingofPCRproducts.Theresultsshowedthatcomparedto15patientswithreactivehyperplasia,BCL-XLwasoverexpressedinfollicularlymphoma(n=30),bothinlymphomatissue(P=0.0064)andinmicrodissectedlymphomacells(P<0.0001).NosignificantriseofBCL-XLexpressionwasobservedinpatientswithT-celllymphoma(n=24)anddiffuselargeBcelllymphoma(n=24).Infollicularlymphoma,highBCL-XLlevelwasassociatedwithmultipleextranodalinvolvement(P=0.0004),elevatedlactatedehydrogenaselevel(P=0.0019),high-riskinternationalprognosticindex(P=0.0013)andashortoverallsurvivaltime(P=0.0451).Mutationanalysisrevealedonesynonymousmutation(Codon109ACA→ACC)inonecaseoffollicularlymphomapatient.ItisconcludedthatBCL-XLexpressioniscloselycorrelatedwithprogressoffollicularlymphomaandprognosisofpatientswithfollicularlymphoma.ThevalueofBCL-XLexpressionasaprognosticmarkerinfollicularlymphomashouldbeconsidered.

KeywordsNon-Hodgkin′slymphoma;BCL-XLgene;geneexpression;genemutation

淋巴瘤是一种起源于淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。近20年来，非霍奇金淋巴瘤在世界范围内的发病率几乎增长了1倍，严重危害人类的健康［1］。因而探索淋巴瘤的发病机制、掌握淋巴瘤的疾病进展相关基因，对于淋巴瘤的诊断治疗前景，特别是开展个体化诊治和基因靶向治疗具有重要意义。

1病历摘要

患者，女，54岁，因“发现右侧颈部肿物5天”，由门诊以“右侧甲状腺肿物性质待查”收入我科。患者为无意间触及右颈部有一肿物，无局部疼痛，不伴明显呼吸不畅及其他不适。入院查体：体温36.2℃，心率80次/min，血压100/60mmHg。右侧甲状腺可触及一包块，大小约3cm×4cm，质硬，表面光滑，可随吞咽活动上下移动，无触痛，与皮肤及深部组织无明显粘连，未闻及血管震颤音。左侧甲状腺未及明显异常。颈部淋巴结未触及明显肿大。气管略左偏。辅助检查：甲状腺超声：右侧甲状腺实性占位性病变；甲状腺腺瘤?甲状腺核素扫描结果提示：甲状腺右叶大“冷”结节。术前诊断考虑右侧甲状腺癌可能性大。完善术前检查及术前准备后于2008年1月31日颈丛+局麻下行“右侧甲状腺全切除术”。术中见右侧甲状腺肿物约4cm×4cm大小，质地硬，表面欠光滑，与周围组织粘连，略压迫气管使其左移位，未触及肿大淋巴结；左侧甲状腺未触及结节，质软，大小正常，表面较光滑，未触及肿大淋巴结。术中诊断：右侧甲状腺癌可能较大。遂常规处理右甲状腺上动静脉、中静脉、下动静脉，分离粘连，充分暴露右侧喉返神经并加以保护，行右侧甲状腺全切除术。术后病理结果：右侧甲状腺非霍奇金淋巴瘤，B细胞来源，黏膜相关淋巴瘤。免疫组化结果：LCA（+++）、bcl-2（+）、CD20（+）、CD30（-）、CD45RO（+）、CD79a（+）、CD3（±）、AE1／AE3（+）、CD38（+）、CD34（-）、TG（+）、Vit（+）。患者明确诊断后转入我院肿瘤科病房继续行化学治疗。

2讨论

原发性甲状腺淋巴瘤是一种以甲状腺包块为主要临床表现的淋巴瘤，为少见疾病，约占甲状腺恶性肿瘤的0.6％～5.0％［1，2］。该病多见于中老年人，女性患者发病多于男性患者。其临床表现主要为生长较快的颈前包块，可伴有呼吸不畅。咽部哽咽及声嘶等气管、神经压迫症状，也可伴颈部局部不适症状。本例患者发现颈部包块5天，无明显上述气管、神经压迫表现。甲状腺淋巴瘤的影像学检查如颈部B超声、CT、MRI等多无特异表现，术前不易根据以上检查明确诊断。但是超声提示在甲状腺炎症基础上的单发的低回声结节应该高度考虑到该病的可能，因为原发性甲状腺淋巴瘤常合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎［3，4］。另外，MRI在明确甲状腺周围组织是否受到甲状腺淋巴瘤的侵犯优于超声及CT，故可通过MRI检查确定甲状腺淋巴瘤的侵犯范围及临床分期。甲状腺核素扫描检查常提示为冷结节，对该病的诊断有一定的提示。术前细针穿刺活检对诊断有一定的作用，有文献报道其阳性率可高达93％［5］。术后病理切片检查是明确该病诊断的金标准，而HE染色联合免疫组化则是避免误诊的关键。甲状腺淋巴瘤绝大多数为非霍奇金淋巴瘤，B细胞来源［6，7］。其病理表现常常为弥漫性，也可为结节性，小细胞到中等大小，并可见浆细胞样分化。在甲状腺淋巴瘤的治疗方面，外科手术切除并不是该病的主要治疗方法。肿瘤的彻底切除及扩大手术切除并不能提高患者术后生存率及减少复发率［8，9］。手术的主要目的是为获取甲状腺组织学病理诊断，所以手术应以切取活检为主。原发性甲状腺淋巴瘤对放疗和化疗敏感，所以全身化疗及局部放疗是明确诊断的甲状腺淋巴瘤的主要治疗方法，能较好地减少术后复发［10］。

在临床上，当中老年患者尤其女性患者，短期内出现迅速增大的甲状腺包块，超声检查提示甲状腺弥漫或局限性低回声病变，核素扫描提示为冷结节时应考虑原发性甲状腺淋巴瘤的可能。对于桥本甲状腺炎合并甲状腺结节或甲状腺肿大的患者，应积极给予进一步检查及治疗。

【关键词】淋巴瘤中药治疗化痰通络高萍

高萍是河南省中医学院一附院肿瘤科主任医师、教授，从事肿瘤临床数十年,运用中药治疗肿瘤积累了丰富的临床经验，特别是对淋巴瘤的辨治颇有独到之处，疗效显著。本文拟就高教授临治辨证经验介绍如下。

1脾肾两亏，痰阻脉络阐病机

本病属于中医“恶核”“失荣”“阴疽”“痰核”“石疽”“积聚”等范畴［1］。《外科正宗》曰：“忧郁伤肝,思虑伤脾,积想在心,所愿不得达者,致经络痞涩,聚结成痰核”；《景岳全书·积聚》云：“凡脾胃不足及虚弱失调之人多有积聚之病,盖脾虚则中焦不足,肾虚则下焦不化,正气不行则邪滞得以居之”；《灵枢·九针》曰：“四时八风之客于经脉之中,而成瘤病者”。因此,高主任据此认为本病的发生乃脏腑内虚,正气不足；或因外感邪气,或因七情内伤,饮食失宜导致脏腑功能失调,脾虚不运,水津不化,聚湿生痰,痰湿凝聚,互结经络或脏腑而成，正如清·陈修园说：“……痰之动,湿也,主于脾。痰之本,水也,原于肾。”“内虚”之本在于脾肾不足，因肾为先天之本,主藏精生髓；脾为后天之本,气血生化之源，《内经》云：“正气存内,邪不可干”“邪之所奏,其气必虚”，认为脾肾两亏亦是本病反复发作和缠绵不愈的根本原因。

2滋补脾肾，化痰通络论治疗

高主任据认为恶性淋巴瘤是全身疾病的局部反映,既有正虚的一面,又有邪实的一面，痰癖互结与恶性淋巴瘤生成关系密切，基本病机是脾肾两亏，痰阻脉络，因此中药治疗当以协调脏腑,扶正固本、消痰散结、活血通络为法，治疗必须痰淤同治。临床中常用消痰散结药有:黄药子、半夏、天南星、穿山甲、浙贝母、夏枯草、牡蛎、夏枯草，山慈姑、天葵子、海藻、昆布等;活血通络药有:桃仁、莪术、三棱、穿山甲、僵蚕、地龙、全蝎、皂角刺等；培补脾肾固本药有人参、黄芪、茯苓、仙灵脾、淮山药、菟丝子、杜仲、黄精等。认为初期多为阳证，宜配清热解毒之品，如七叶一枝花、猫爪草、半枝莲、白花蛇舌草等;病久多为阴证，宜配健脾益气之品，如党参、太子参、白术、灵芝、刺五加等。同时注重情志治疗。《外科正宗·失荣·第一百三十四》云：“失荣者,先得后失,始富终贫,亦有虽居富贵,其心或因六欲不遂,损伤中气,郁火相凝,隧痰失道停结而成。”清·马培《马培之医案》云：“操劳思虑,郁损心脾,木失畅荣,气化为火,阳明浊痰,藉以上升,致颈左坚肿,成为失荣”,《圣济总录》亦认为“忧怒郁闷，听夕积累，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核”，“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想伤心，所愿不得志者，致经络痞涩，聚结成核”。故治疗同时在方药中应酌加用安神定志和填精益髓之品。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)在临床治疗中首选化学药物治疗,也是国际上公认的标准性经典方案。2004年1月至2007年12月,本院采用环磷酰胺、阿霉素、泼尼松和长春新碱等(即CHOP方案)对28例NHL患者进行治疗,获得较好疗效,报道如下。

1临床资料

28例患者中男21例,女7例,年龄9~81岁,平均48.9岁,根据病理学或细胞学确诊为NHL。恶性度为:低度2例,中度6例,高度20例。初治者12例,持续治疗者16例。结内型19例,结外型9例。确诊为NHL后即行CHOP方案化疗,完全缓解21例,部分缓解7例。

2讨论

2.1化疗前护理

2.1.1心理护理耐心向患者解释病情、化疗作用、不良反应及如何配合治疗,使其保持良好的积极的心态,稳定情绪,正确对待疾病,更好地与医护人员合作。

摘要：目的分析常见腮腺肿瘤的超声表现，探讨超声在腮腺肿瘤诊断中的价值。方法回顾性分析经病理证实的45例腮腺肿瘤患者的超声图像，比较良性肿瘤与恶性肿瘤的声像图特点，总结其特征性表现。结果45例腮腺肿瘤患者中良性41例，恶性4例，良、恶性肿瘤在肿瘤形状及边界方面比较差异具有统计学意义（P＜0.05），内部回声、有无囊变及血流分级差异无统计学意义。结论超声在腮腺肿瘤检查中有重要临床意义，其中肿瘤的形状及边界在良恶性肿瘤鉴别中有重要作用。

关键词：腮腺肿瘤；超声诊断；良性肿瘤；恶性肿瘤

涎腺肿瘤约占全身肿瘤的3%，涎腺肿瘤中最常见的即腮腺肿瘤，约占80%[1]，腮腺由于其位置表浅，且肿瘤多发生于浅叶，患者常因偶然触及无痛性肿物而来院检查，超声作为无创方便的影像检查，可以快速明确肿瘤的来源、大小、边界等信息，并对肿瘤性质做出初步判断，临床已将超声作为腮腺肿瘤影像学检查的首选[2]，因此，提高超声诊断腮腺肿瘤性质的准确性显得尤为重要。本文旨在分析既往经病理证实的腮腺肿瘤的超声声像图特征，总结其特征性表现，提高诊断准确性。

1资料与方法

1.1临床资料。收集2015年1月至2018年6月在民航总医院收治住院并经病理证实的腮腺肿瘤45例，其中男31例，女14例，年龄24～83岁，平均年龄（57.3±14.03）岁，所有患者术前均行超声检查。其中良性肿瘤41例（多形性腺瘤11例，腺淋巴瘤23例，基底细胞瘤5例，腮裂囊肿伴感染1例，脂肪瘤1例），恶性肿瘤4例（腺样囊性癌1例，恶性黑色素瘤1例，鳞状细胞癌1例，黏液表皮样癌1例）。1.2仪器。本组病例为回顾性分析，其中使用的超声仪器主要为飞利浦IU22，其他另有百胜Mylab90、GELogiq9及西门子S3000超声诊断仪，探头频谱7～12MHz。1.3方法。患者均于术前行超声检查，选取线阵探头，调节至设定的腮腺条件，取仰卧位，头偏向健侧，充分暴露腮腺组织，连续多切面扫查腮腺内肿瘤，记录肿瘤的位置、大小、形状、边界、内部回声、有无囊性区及血流信号等。1.4血流丰富程度判断标准。参照Martinoli分级标准，将血流丰富程度分为4级：Ⅰ级，无彩色血流信号；Ⅱ级，偶尔出现短暂的彩色血流信号或在其中心见到一只血管；Ⅲ级，出现多点彩色血流信号或有管壁清晰的血管穿过肿块；Ⅳ级，肿块内见大量的血流信号[3]。1.5统计学方法。采用SPSS22.0统计软件，计数资料采用[n（%）]表示，采用Fisher精确概率法，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2结果

【摘要】本研究探讨造血干细胞移植（HSCT）对恶性淋巴系统血液病的疗效。通过8例非霍奇金淋巴瘤（NHL）及3例淋巴细胞白血病患者在前期化疗基础上进行造血干细胞移植，分别观察造血重建、并发症及生存期等指标，以了解造血干细胞移植对该类疾病的疗效。结果表明：HSCT后11例患者(其中自体移植7例，异基因移植4例)造血顺利恢复，均能达到完全缓解（CR）。随访3年，5例NHL患者无病生存，1例NHL患者于移植后2个月死亡，1例自杀；4例接受异基因造血干细胞移植的患者中，1例非霍奇金淋巴瘤（NK细胞型）移植后79天死亡，1例慢性淋巴细胞白血病患者无病生存，2例急性淋巴细胞白血病患者分别于移植后第54天、第17个月死亡。结论：造血干细胞移植是治疗恶性淋巴系统血液疾病的一个有效手段，但自体HSCT的患者尚有一定的复发率，而异基因HSCT患者有可能因严重的移植相关并发症而死亡。

【关键词】造血干细胞移植；淋巴瘤；淋巴细胞白血病

EffectofHematopoieticStemCellTransplantationinMalignantHematologicDiseaseofLymphaticSystem

AbstractThestudywasaimedtoinvestigatetheeffectofhematopoieticstemcellstransplantation(HSCT)intreatmentforhematologicmaglignaciesoflymphaticsystem.Throughobserving8patientswithnon-Hodgkin′slymphoma(NHL)and3patientswithlymphoblasticleukemia,whoreceivedautoorallo-HSCTafterchemotheraphy,thehematopoieticreconstitution,complicationandsurviraltimewereevaluated.Theresultsshowedthat11patients(7patientsafterauto-PBSCT,4patientsafterallo-PBSCT)allachievedhematopoieticreconstitutionandcompleteremission(CR).Withinthreeyearsfollowing-up,5patientswithNHLweresurvival,butonecaseofNHLdiedatthe2monthsafterauto-PBSCT,onepatientsuicided.From4casesreceivedallo-PBSCT,onepatiantwithNHL(NKcell)wasdiedat79dayslater,onepatientwithchroniclymphoblasticleukemiawassurviving,another2casesofacutelymphoblasticleukemiaweredeadat17monthsand54daysrespectivelyafterallo-PBSCT.InconclusionHSCTisaneffectivetreatmentforhematologicmaglignanciesoflymphaticsystem,butthereplasewouldoccurinsomepatientsreceivedauto-PBSCT.Theothersbyallo-PBSCTmightdieofseverecomplicationoftransplantation.

Keywordshematopoieticstemcellstransplantation;lymphoma;lymphoblasticleukemia

造血干细胞移植（HSCT）已被公认为是治疗恶性血液病的有效方法，特别是对急慢性白血病及中高度恶性、初治耐药、易于复发等预后不良淋巴瘤效果尤为突出［1］。外周血造血干细胞移植（PBHSCT）是HSCT中的一种类型，因其采集方法简便，移植后造血重建迅速，痛苦相对较少,易于被患者个人或供者接受，而广泛应用于临床治疗。本研究在已有的造血干细胞移植研究基础上［2-7］，重点探讨HSCT治疗淋巴系统恶性血液病的效果。

【关键词】腹膜肿瘤性病变

恶性肿瘤特别是腺癌弥漫性转移至网膜是肿瘤晚期表现之一，提高腹膜转移性肿瘤的超声诊断能较好解决许多临床问题［1］。作者自2002年3月至2005年11月经病理检查证实的117例腹膜肿瘤超声检查，对其声像图表现与病理检查进行回顾性分析，报道如下。

1临床资料

1.1一般资料

本组117例腹膜肿瘤患者中男67例，女50例；年龄17～86岁，平均(57.0±15.0)岁。其中腹膜转移性肿瘤103例、恶性间皮瘤5例、腹膜淋巴瘤6例、其他类型肿瘤3例（包括腹膜横纹肌肉瘤、大网膜恶性中胚叶混合瘤、大网膜假粘液瘤各1例）。

1.2方法

【摘要】目的探讨组织细胞坏死性淋巴结炎（HNL）的临床表现和鉴别诊断。方法本例患者行外科手术取淋巴结进行活检。结果该患者未经治疗颈部肿大淋巴结完全消失。结论HNL临床症状表现缺乏特异性，易误诊，确诊依靠淋巴结活检。

【关键词】淋巴结炎；坏死；组织细胞；临床表现

组织细胞坏死性淋巴结炎（HNLhistocyticnecrotizinglymphadeniti-s,Kikuehi）又称Kikuchi病或kikuchi-Fujimato病，是一种非肿瘤性淋巴结疾病。临床呈亚急性经过，持续性发热、淋巴结肿大、白细胞不升高或轻度减少为特点［1］。本例患者以颈部及多处淋巴结明显肿大、白细胞总数减少为主要表现，经淋巴结活检病理诊断为组织细胞坏死性淋巴结炎，未经治疗，3个月以后，血细胞恢复正常，肿大淋巴结明显缩小。说明本病临床表现多样，缺乏特异性，易误诊为淋巴瘤、淋巴结核等疾病，应引起重视。

1临床资料

1.1基本资料患者，女，29岁，主因全身酸痛、乏力、伴右颈部包块1周就诊。

1.2临床特点（1）发热、淋巴结肿大：患者低热1周后发现右侧颈部Ⅱ区可触及5～6枚肿大淋巴结，2.3cm×0.8cm大小，质中，无明显压痛，与周围无明显粘连。抗病毒、抗生素治疗无效：在按照“淋巴结炎”给予青霉素G消炎治疗4天后，右侧颈部隆起处无明显缓解，遂采用丁胺卡那霉素肌注5天，肿块仍未缓解。经询问该患者有猫接触史，故怀疑：（1）甲状腺肿瘤伴右颈淋巴结转移；（2）淋巴结结核；（3）淋巴瘤；（4）淋巴结炎；（5）猫抓病。

〔摘要〕目的：分析T大颗粒淋巴细胞白血病（T–LGLL）的血液病理学特点。方法：选择平顶山市第一人民医院2020年1月至2020年12月收治的19例T–LGLL患者，对患者髂前或髂后上棘部位进行骨髓抽取，使用瑞特染色，样本处理之后使用中性甲醛固定，观察苏木精–伊红（HE）染色外观形态。结合收集到的样本资料进行细胞学检测分析、骨髓涂片检测分析、病理学分析。结果：19例患者中，血红蛋白42~158g·L-1，16例患者＜100g·L-1，血小板（10~337）×109·L-1，6例患者＜100×109·L-1。白细胞（2.5~17.8）×109·L-1，10例患者＜4.0×109·L-1。患者外周血白细胞分类，淋巴细胞比例为0.33~0.95，大颗粒淋巴细胞（LGL）为0.18~0.85，外周血LGL绝对数值（0.57~13.5）×109·L-1，不同患者分别呈现出不同的骨髓增生活跃度，患者或表现较轻，或表现较为明显。淋巴细胞数值0.09~0.90，淋巴细胞比例＞0.2的有2例。患者增生较低下1例，增生大致正常5例，增生活跃13例。骨髓活检分析可见，患者出现增生低下、增生活跃、淋巴细胞增多现象。淋巴细胞增生之后，体积逐渐减小，外形上呈现出卵圆或者不规则圆形，淋巴细胞主要分布于造血细胞，呈间质型分布，3例患者出现淋巴细胞聚集灶。全部患者均未出现骨髓坏死、噬血细胞。17例患者进行单个核细胞T细胞受体（TCR）γ基因重排检测，其中检测阳性患者12例。结论：为了提升T–LGLL检测结果的精准性与检测效率，可以联合运用免疫表型、外周血、分子遗传学检测方式。

〔关键词〕T大颗粒淋巴细胞白血病；血液病理学；细胞学检测；骨髓涂片检测

淋巴细胞白血病中2%~3%为T大颗粒淋巴细胞白血病（T–celllargegranularlymphocyteleukemia，T–LGLL），该疾病呈现出典型的血液病理学特征，患者外周血或者骨髓中大颗粒淋巴细胞（largegranularlymphocyte，LGL）呈现单克隆性增生的特征[1]。对T–LGLL的诊断需要综合分析患者临床症状表现及形态学等特征，并对患者进行分子遗传学检查，在此分析之上综合得出患者各项病情表现等[2]。基于此，本研究探讨了该疾病的病理学特征，以此促进对T–LGLL的病症诊断与治疗，结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择本院2020年1月至2020年12月收治的19例T–LGLL患者，其中男14例，女5例，患者年龄20~71岁，平均年龄（46.0±9.0）岁。（1）纳入标准：患者外周血T–LGL持续增多，淋巴细胞总数在（2~20）×109·L-1；患者具备特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-；知情同意本研究。（2）排除标准：合并其他恶性肿瘤患者；合并心、肺功能异常者；妊娠患者。1.2方法选取患者髂前或髂后上棘部位进行骨髓抽取，使用瑞特染色，对选取的样本进行一定处理，使用4%中性甲醛固定，观察苏木精–伊红（hematoxylin–eosin，HE）染色外观形态。按照不同的类别计数骨髓有核细胞（200个）、瑞特染色外周血白细胞数量（100个），运用五级划分法分析19例患者骨髓活检增生程度，对此进行辨别分析。使用美国BD公司出产的流式细胞仪采集患者外周血或骨髓单个核细胞，并对收集的样本进行四色免疫荧光染色处理，结合参数选取对患者进行免疫表型。运用EliVision二步法对患者样本进行免疫组织化学检测，选用适合石蜡切片的抗体CD57、CD4、颗粒酶B、抗体CD3、T细胞内抗原1（Tcellintracellularantigen1，TIA1），检测过程中对患者使用Sigma公司产品生产的显色剂二氨基联苯胺（diaminobenzidine，DAB），对搜集到的患者样本进行骨髓T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）γ基因重排分析。1.3观察指标T–LGLL患者诊断中，阳性结果判断指标：流式细胞仪检测阳性细胞≥20%，阴性结果判断指标：流式细胞仪检测阳性细胞＜20%，结合收集到的样本资料分别对患者进行细胞学检测分析、骨髓涂片检测分析、病理学分析。

2结果

慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）是成熟B淋巴细胞的恶性肿瘤，以外周血、骨髓和淋巴组织中出现大量克隆性增殖的小淋巴细胞为特征。CLL中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）受累导致神经系统症状很少见，一项Mayo诊所针对4174例CLL患者的队列研究发现，有症状的CNS受累仅占0．4％［1］。本文报道1例以CNS症状首发的CLL，历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化，且治疗无效后确诊为CLL，经过伊布替尼治疗后症状改善，但继发重症肺部感染死亡，尸检病理证实CLL脑受累，并行相关的文献复习。

1病例资料

患者，男，64岁，因“左侧肢体无力伴言语不清1周”2019年9月9日就诊于神经内科，患者入院前1周无明显诱因突发左侧肢体无力，行走不稳，言语欠清，入院前3天出现语速减慢、反应迟钝、饮水呛咳、口角流涎，头颅MRI平扫示：右侧放射冠、胼胝体膝部、双侧额叶多发急性－亚急性梗塞灶，双侧基底节及放射冠多发陈旧梗塞灶，为进一步诊治入院。体检患者神志清楚，左侧中枢性面舌瘫，左下肢肌力4＋级，右侧病理征阳性。既往史：心房颤动12年，同年患脑梗。有吸烟史。入院诊断考虑：急性脑梗死，考虑脑血管病，给予抗血小板聚集、降血脂、改善微循环治疗。CTA未见明确灌注异常。患者脑血管良好与脑内大面积梗塞灶不符，进一步筛查导致脑病的其他原因，如自身免疫病及肿瘤等。血常规：WBC10．99×109／L，淋巴细胞比例39．0％，HGB97g／L，PLT141×109／L。ESR82mm／h，CRP1．2mg／dL。自身抗体：ANA胞浆型1∶40，抗dsDNA抗体（－）。肿瘤标志物未见异常。经食管超声心动图未发现血栓，不支持心源性脑梗塞。腰穿：脑脊液压力150cmH2O，脑脊液常规、生化、副肿瘤抗体、细菌真菌涂片、血和脑脊液自身免疫性脑炎NMDA受体抗体、抗神经节苷脂抗体GM1、抗神经抗原抗体（Ri＋Hu＋Yo）均未见异常。脑脊液病理未见肿瘤细胞。患者病情逐渐加重，左侧偏盲，左侧鼻唇沟浅，伸舌明显左偏，左侧偏瘫，双侧病理征阳性。9月20日复查头MRI部分病灶较前范围扩大。ANCA结果回报cANCA（＋），pANCA、PR3、MPO（－），神经内科考虑血管炎可能，9月25日起给予甲泼尼龙80mg静脉滴注4d，之后序贯甲泼尼龙60mg口服。经激素治疗后症状无改善，再次复查腰穿，脑脊液：白蛋白378mg／L，Ig48．1mg／L，IgG寡克隆区带弱阳性，血清IgG寡克隆区带弱阳性，神经内科考虑患者可能为多发性硬化，10月4日开始给予甲泼尼龙500mg静脉滴注2d，240mg×3d，120mg×3d，之后改为甲泼尼龙40mg口服。激素足量治疗2周患者症状仍无改善，复查WBC16．17×109／L，淋巴细胞比例38．5％，淋巴细胞5．93×109／L。外周血涂片：淋巴细胞占45％，主要为小淋巴细胞。IgA62mg／dL，IgG849mg／dL，IgM1580mg／dL。血蛋白电泳：M蛋白16．8g／L。血免疫固定电泳：单克隆IgM－λ。再次腰穿，脑脊液免疫分型（图1）：单克隆B淋巴细胞占25．5％，表达CD19、CD20、CD5。外周血免疫分型：可见CD5＋单克隆小B淋巴细胞占29．58％，轻链限制性表达λ，表达CD19、CD20、CD5、CD23dim、CD200、CD22，不表达CD10、FMC7、CD38和CD34，CLLRMH免疫标志积分为4分。PET／CT未见异常代谢活性增高灶。经外周血及脑脊液免疫分型患者确诊：CLLCNS受累，2019年10月15日从神经内科转入血液科，骨髓形态：淋巴细胞占49％，幼稚淋巴细胞占2．5％。骨髓免疫分型（图2）：B淋巴细胞占26．68％，表达同外周血，CLLRMH免疫标志积分为4分。骨髓活检病理符合CLL。外周血FISH：RB1扩增的异常信号占55．8％，未见ATM缺失、CSP12扩增、D13S25缺失、P53缺失。脑脊液二代测序：检测到CREBBP、KMT2C、MAPK1、PCLO、SOX11、TET2、USH2A基因突变。诊断：CLL，伴有RB1扩增，RaiⅢ期累及CNS。给予每周2次甲氨蝶呤10mg、地塞米松5mg鞘内注射，10月21日给予口服伊布替尼420mgQd，患者从9月25日起开始激素治疗，转入血液科时仍服用甲泼尼龙40mgQd，因此甲泼尼龙逐渐减量。患者治疗期间意识状态改善，对答流利，11月11日复查血常规：WBC13．04×109／L，淋巴细胞比例45．8％，HGB111g／L，PLT168×109／L，血红蛋白升高，复查脑脊液免疫分型：未见异常B淋巴细胞。患者2019年11月14日出现发热、咳嗽、咳白粘痰，Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT平扫（图3）：两肺多发结节、弥漫磨玻璃密度影，考虑真菌感染，不除外PCP。甲型流感核酸、乙型流感核酸、呼吸道合胞病毒－DNA、CMV－DNA、EBV－DNA、T－SPOT、X－pert均阴性。G试验＜10，GM试验0．52（≥0．5阳性），痰培养白色假丝酵母。停用伊布替尼，先后给予卡泊芬净、美罗培南、复方磺胺甲噁唑、斯沃、替加环素、头孢他啶、克林霉素、更昔洛韦抗感染，丙种球蛋白支持治疗，效果不佳，11月21日辅助T细胞30．55个／μL（404～1612）。1月22日转入呼吸监护室，支气管肺泡灌洗液PCP（＋），CMV－DNA（＋），培养未见细菌、真菌。11月26日因脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血死亡。患者去世后行头颅、肺脏及骨髓尸检。尸检病理：骨髓病理示造血组织有增生，三系比例大致正常，其间可见灶性小淋巴细胞聚集，结合免疫组织化学符合CLL。免疫组织化学：CD20（多灶＋），CD3（T细胞＋），CD21（－），BCL2（－），CD10（散在＋），BCL6（－），CD5（多灶＋），CD23（－），Cy－clinD1（－），Ki67（＋／－），CD138（＋／－），λ（－），κ（＋）。脑膜可见灶性少量淋巴细胞浸润，部分淋巴细胞停留在间隙中，经免疫组织化学证实为CD20（＋）的小B淋巴细胞。肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔，引起淋巴瘤性脑病，脑多发性软化灶形成，脑水肿。肺：巨噬细胞广泛散在浸润，细胞质内可见不规则嗜伊红的包涵体，符合病毒感染（呼吸道合胞病毒可能性大）。可见霉菌感团，呈锐角分支，并可见竹节状分布，符合侵袭性曲霉菌病。尸检结论CLL，CNS，肺部曲霉菌感染，病毒感染。

2讨论及文献复习

本例患者为中年男性，以肢体无力、言语不清等神经系统症状为首发临床表现，外周血淋巴细胞增多，脑脊液、骨髓、外周血免疫分型可见CD5阳性的单克隆小B淋巴细胞，无肝脾、淋巴结肿大，诊断伴有CNS受累的CLL，未发现高危细胞遗传学改变。患者脑脊液二代测序提示存在CREBBP、TET2突变，虽然在CLL发生Richter转变的患者中3种最常见的突变基因是TP53、TET2和CREBBP［2］，本例患者PET／CT检查并未发现Richter转变证据。经过鞘内注射化疗及伊布替尼治疗1个月，患者言语功能恢复正常。但治疗过程中出现重症肺炎，积极联合抗感染治疗无效，随后患者出现脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血、多脏器功能衰竭，最终死亡。尸检病理证实CLL脑受累，肺部曲霉菌感染、病毒感染。CLLCNS受累少见，可以表现为各种不同的神经系统症状，容易造成诊断延迟。本例患者以CNS症状为首发临床表现，历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化，且治疗无效后确诊为CLL。高达47％的CNS受累的CLL患者出现首次神经系统症状与诊断之间出现延迟，中位延迟时间为6个月（1～90个月）［3］。患者平均年龄64．5岁，59．7％为男性，从诊断CLL到出现神经系统症状的平均时间为32．3个月（0～144个月），其中27．9％的患者在CLL诊断时出现神经系统症状［4］。CLL中枢受累的症状是非特异的，最常见的是认知行为症状，其他症状包括头痛、颅神经麻痹、感觉异常、乏力、步态异常、癫痫发作、尿失禁、视觉改变等［1，5－6］。最常见的CNS定位是软脑膜（55．0％），脑实质浸润相对较少，首选的影像学检查是增强MRI，脑脊液细胞学检查结合免疫表型在CLL中枢受累的诊断中至关重要，在已报道的病例中，43．4％的诊断完全基于脑脊液的检查结果［4］。CLL细胞浸润CNS的机制尚未明确，可能通过穿孔的脑血管迁移到蛛网膜下腔，或直接从种植的脑膜延伸，或通过颅神经根的神经鞘，Galla－stegui发现1例患者CLL脑实质受累的部位与既往心房粘液瘤相关脑栓塞的部位相同［7－8］。本例患者尸检发现肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔，引起淋巴瘤性脑病。尚未发现能有效协助及早发现CLLCNS受累的危险因素［5］，CLLCNS受累与临床特征（如Rai分期、既往CLL治疗、病程、疾病进展）或CLL预后因素（如IGHV、ZAP－70、FISH、CD49d）无明确相关性［1，9］。目前尚无针对CLLCNS受累的标准治疗方案。文献中最常用的治疗方法包括鞘内注射化疗、局部放疗、全身化疗（如含有氟达拉滨的化疗方案FCR等）［1，7，9］。CNS受累的CLL患者预后较差，平均总生存期为3．79年［6］。从诊断CNS受累开始，CLL患者的中位总生存期为12个月［1］。BTK抑制剂伊布替尼已经成功用于CNS套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤［10－11］，一项回顾性研究中6例CNS受累的CLL患者接受伊布替尼治疗，其中4例曾接受中位6线治疗，所有患者均达缓解，3例完全缓解，3例部分缓解，其中5例患者在中位随访8个月时存活，1例患者在开始治疗9个月后死亡时神经系统仍为完全缓解状态［3］。NCCN指南建议一线使用伊布替尼治疗CLL。本例患者接受伊布替尼治疗后疾病稳定，言语功能恢复正常，但因继发重症肺部感染死亡。CLL患者因免疫功能障碍而容易感染，伊布替尼作为BTK抑制剂可能抑制中性粒细胞、巨噬细胞的功能，抑制TNF－α、IL－6、CXCL12等细胞因子和趋化因子的产生［12］。伊布替尼对IL－2诱导的T细胞激酶有脱靶抑制作用，有可能是促成机会性感染发生的机制之一［13］。一项Ⅰb期研究发现，使用伊布替尼治疗的18例原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者中有7例（39％）发生了侵袭性曲霉病，2例在伊布替尼单药治疗期间出现肺和中枢神经系统曲霉病，这2例患者均在伊布替尼治疗前接受了激素治疗，尽管接受了抗真菌治疗，患者死于曲霉病，尸检证实在患者的肺和脑内存在曲霉菌，另外5例感染出现在伊布替尼联合化疗期间，然而研究者并未发现曲霉菌感染与CD4、CD8细胞计数以及伊布替尼血药浓度有相关性［11］。Ahn等［14］发现接受伊布替尼单药治疗的CLL患者第11期杨亚姿，等．以中枢神经系统症状首发的慢性淋巴细胞白血病1例并文献复习·318·CD4＋T细胞计数和IgG水平与PCP感染风险无关，提示伊布替尼可能是独立于CD4＋T细胞计数的真菌感染危险因素。本例患者在伊布替尼治疗前曾接受长期大剂量激素治疗，也增加了患者机会性感染的风险。在伊布替尼治疗的前6个月中感染的风险似乎最高，此后感染风险降低，可能是由于伊布替尼的长期免疫重建所致，患者血IgG水平逐渐下降，而IgA水平上升，其中IgA水平增加大于50％的患者感染率较低［15］。单中心的回顾性队列研究发现，随访2．70年（0．03～6．40年），接受伊布替尼单药或联合化疗或激素治疗的CLL或其他淋巴增殖性疾病的患者侵袭性真菌感染的发生率为3％［16］。伊布替尼治疗相关的侵袭性真菌感染发生率相对较低，目前指南未推荐预防性抗真菌治疗［17］，并且由于伊布替尼与伏立康唑等强CYP3A4抑制剂有显著的药物相互作用，如必须使用CYP3A4抑制剂治疗感染时，应注意伊布替尼减量［13］。初诊CLL表现为神经系统受累罕见，脑脊液免疫分型对诊断有较大帮助，当出现不能解释的CNS症状时要进行脑脊液免疫分型检测，以协助诊断及鉴别诊断。虽然伊布替尼与传统免疫化疗相比感染风险相对较低，但依然存在机会性感染的潜在风险，尤其是存在其他诱发因素的情况下，在接受伊布替尼治疗的CLL患者发生肺部感染时要注意进行全面的病原学筛查以便及时治疗。尸检可以验证临床判断是否正确，对提高临床医生的诊治水平非常重要，目前尸检比例非常低，应该提高尸检数量。

作者：杨亚姿 王婷 冯茹 白洁菲 张春丽 宁尚勇 邢宝利 裴蕾 刘辉