肝纤维化范文10篇

肝纤维化（Hepaticfibrosis，HF）的定义从分子生物学方面来讲是由于各种细胞因子所导致的基因表达调节异常，即ECM基因表达增强，降解ECM的酶类基因表达下降。肝纤维化是慢性肝病到肝硬化的一个中间环节，临床上很难将其分开。近年来的研究表明，如果能通过一定的治疗或直接抑制ECM的形成并（或）促其降解，那么已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化是可以逆转的。近年来，由于分子技术的不断发展，对肝纤维化的发生机制有了新的认识和进一步的探讨。然而，目前西医对于抗纤维化疗效尚不确切，还有毒副作用，因此，为了解决这一问题，很多学者开始研究并发现中医药在抗肝纤维化治疗中有着明显的优势，展示了抗肝纤维化的良好前景。本文主要从与肝纤维化发生发展的相关信号通路及中医药治疗来综述其研究进展。

1HF的发生机制

HF是一个复杂的过程，在全球范围内，HF的最常见病因是病毒感染（慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎）及酒精性肝损伤［1］；其他还有药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等原因。其形成机制主要由于各种损伤因素长期刺激肝脏，持续激活了肝窦内肝星状细胞，从而使得胶原等ECM成分代谢失衡，降解小于生成，促使肝脏ECM沉积与组织结构重构，进而形成肝纤维化［2］。1.1与HF发展有关的细胞-肝星状细胞（HSCs）。目前，临床及动物实验研究主要围绕HSC的激活来进行，认为HSC的持续激活是HF发生、发展的主要原因，肝星状细胞激活以后，再分化成肌成纤维细胞促进了HF发展。HSC的激活主要有两种方式-自分泌和旁分泌。在正常肝脏中，星状细胞参与了视网膜的存储，通过内皮细胞的相互作用、细胞外基质的稳态、药物的解毒、免疫反应，以及通过包括肝细胞生长因子的分裂素的分泌来保存肝细胞［3］。在肝损伤过程中，来自受损上皮细胞、纤维化组织微环境、免疫和系统代谢失调、肠道菌群失调和肝炎病毒的旁分泌信号可以直接或间接诱导星状细胞活化，由邻近的细胞如巨噬细胞和受损的肝细胞产生各种介质，从而引起星状细胞活化为α-平滑肌细胞，表达收缩肌纤维母细胞，导致血管扭曲，增加血管阻力，从而促进门脉高压。星状细胞活化的其他特征包括有丝分裂介导的增殖、由结缔组织生长因子驱动的纤维生成增加、转化生长因子beta1扩增炎症和免疫调节、改变基质降解。而活化的HSCs继续接受刺激，并采取必要的动作，包括趋化、增殖、ECM合成和收缩。在修复过程完成后，再将活化的HSCs恢复到其静止状态或细胞凋亡。然而，慢性肝损伤时，HSCs不断被激活，导致大量的瘢痕形成，最终导致肝功能衰竭［4-5］。1.2与HF发展有关的信号通路。1.2.1转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号转导通路TGF-β信号通路主要作用是通过细胞生长、增殖、分化、迁移等过程在机体中表达。HF是肝细胞外空间内的I型胶原沉积增加的结果，是所有形式的肝损伤的共同重要标志，在HF的发病机制中TGF-β1扮演着重要角色。研究表明，TGF-β信号诱导的Smads蛋白家族参与纤维化的发病过程，SMAD蛋白质已经被广泛的研究作为TGF-β1的关键细胞内感受器和转录因子。在HF的过程中，SMAD3和SMAD4是亲纤维化的，而SMAD2和SMAD7是保护性的。SMAD3的缺失抑制I型胶原蛋白的表达，阻断上皮-肌成纤维细胞的转化。相反，SMAD2上调I型胶原蛋白的表达。SMAD4通过增强SMAD3应答启动子活性，在纤维化疾病中起着至关重要的作用，而SMAD7则对SMAD3诱导的纤维化产生反作用。有研究表明，肝星状细胞中SMAD2和SMAD3的磷酸化均可在肝纤维化组织和细胞中检测，结果SMAD2抑制了SMAD3的磷酸化和核易位，可以保护SMAD3介导的纤维化反应［6-7］。越来越多的证据表明，TGF-β/SMAD信号通路参与了HF的发生和发展。ParkJH等［8］通过实验研究表明，京尼平苷显著抑制TGF-β1-inducedmRNA和蛋白表达的I型胶原蛋白，从而得出京尼平苷可能抑制TGF-β1-inducedEMT从而抑制TGF-β/Smad和ERK-mitogen-activated蛋白激酶（MAPK）信号通路。1.2.2JAKs-STAT信号转导通路Janus激酶（JAKs）/信号传感器和转录激活（STAT）信号通路是一个重要的信号转导通路，激活多种细胞因子和生长因子，介导多种细胞过程参与肝纤维化，包括增殖、分化、凋亡和炎症。有研究报道JAK1是一种本构TGF0205RI结合蛋白，在TGF-0205刺激的几分钟内，绝对需要以SMAD-独立的方式磷酸化状态。随着SMADs的激活，tgf-0205也诱导了需要SMAD、denovo蛋白合成和JAK1的贡献的STAT磷酸化的第2阶段，因此JAK1-STAT3和SMAD通路之间的合作对TGF-0205在HF中的作用至关重要［9］。WangW等［10］实验研究表明，通过阻断肝星状细胞的JAKs/STAT通路，从而抑制肝星状细胞的激活。1.2.3MAPK信号转导通路MAPK信号通路家族主要包括细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、P38、JNK（c-Jun氨基末端激酶）和大丝裂原激活蛋白激酶ERK5/BMK1亚族，其中前3个亚族研究较多。KostadinovaR等［11］实验研究结果显示，GW501516通过磷酸肌蛋白-3激酶/蛋白激酶-c/蛋白激酶-3途径增加了P38和c-Junn-末端激酶的磷酸化，刺激了HSC的增殖，从而增强了纤维化和炎症反应。从而得出P38和JNKMAPK通路刺激HSCs增殖，阐明了GW501516依赖促进肝修复的机制。FanHN等［12］探讨硫化氢（H2S）对活化肝星状细胞（HSCs）和四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化大鼠的体外和体内效应，研究H2S对磷酸-P38、磷-AKt和nf-kb的体外和体内表达。结果表明外源H2S抑制活化的hsc-t6细胞，诱导细胞周期阻滞和凋亡。减少磷-P38和增加磷-akt表达可通过外源H2S介导抗纤维化作用。另外有研究指出，氧化酪氨酸（o-tyr）可通过MAPK/TGF诱导氧化损伤和肝纤维化［13］。1.2.4PI-3K-AKt/PKB信号转导通路PI-3K的产物PIP3能调节一系列蛋白激酶的活性，对AKt/PKB的活化作用通过自身磷酸化和PDK1的催化作用实现，而活化的AKt/PKB通过磷酸化下游的许多靶蛋白而介导生物学活性和调节基因的表达，同时还能抑制凋亡和调节细胞周期。脂肪细胞因子-瘦素促进肝星状细胞（HSC）激活（肝纤维化的关键步骤）和肝纤维化。microrna-122（mir-122）是最丰富的肝特异性miRNA，并被证实可以抑制肝纤维化并降低HSC增殖。有实验研究表明，瘦素抑制mir-122启动子活性。Forkheadbox蛋白O1（FoxO1）在56左右的位点与mir-122启动子结合，从而促进mir-122启动子活性，可以通过serine256的瘦素诱导的FoxO1磷酸化来抑制，表明瘦素在HSCs中抑制了PI3K/Akt/foxO1轴的microrna-122表达［14］。PengR等［15］研究表明，丹参醇能通过靶向多机制与PI3K/AKT/mTOR/p70S6K1信号通路相关的多种机制发挥抗纤维化作用。WuL等［16］研究槲皮素的肝损伤通过抑制TGF-β1/Smads信号通路和激活PI3K/Akt信号通路抑制自噬在胆管结扎（BDL）或CCl4诱导肝纤维化。

2HF的中医药治疗

抗HF的治疗主要是通过改善患者肝脏功能，从而延缓HF进一步向肝硬化、肝癌发展，同时逆转（或治愈）HF。目前，导致HF的原因很多，靶点尚未明确，单一靶点的药物治疗疗效也不明显，而中医药的快速发展，已成为国内外学者研究HF防治的热点，且显示出明显的优势和特色。2.1中医药单体治疗。黄进等［17］研究发现，与模型组比较，黄芪多糖（APS）各剂量组对CCl4诱导的HF大鼠有着一定的干预作用，主要表现为血清肝功水平、HF程度明显降低，肝组织TGF-β1、Smad3、Smad4表达量显著降低，Smad7表达量显著增高，其作用机制可能与调节TGF-β1/Smads信号通路有关。刘绍能等［18］研究表明，芪术颗粒可能通过调控PI3K/Akt信号传导通路的激活，从而达到抑制HF的作用。2.2中医药复方治疗。李洁［19］实验研究认为，加味茵陈四逆汤的抗HF作用可能是通过抑制TGF-β1/Smads信号通路的TβRI、Smad3的表达。徐文洋［20］研究认为加味茵芍散主要是通过下调TGFβ1、Smad3的表达、阻断TGF-β1/Smad信号传导通路来抑制HSC的增殖，从而达到抗HF的效果。娄莹莹等［21］发现，肝复健方可能通过抑制Leptin、OB-Rb表达，进而抑制JAK2/STAT3信号通路，从而达到抗HF的目的。孙润雪［22］研究认为，化浊解毒方改善HF的机制可能是通过抑制MMP13表达，促进ECM降解，进而改善ECM的沉积；同时通过降低HSC中p-ERK、PI3K、p-Akt蛋白的表达，进而阻断ERK及PI3K/Akt信号转导通路，从而减轻HSC活化程度。张国梁等［23］研究发现鳖甲软肝饮能使CCL4诱导的大鼠肝纤维化模型肝组织细胞中的P38MAKP蛋白和mRNA表达含量显著降低，可能是通过抑制P38MAKP信号通路的表达有关，进而达到抗HF效果。2.3中西医联合治疗。高衍义等［24］发现虎芪益肾健脾调肝颗粒合阿德福韦酯治疗慢性乙肝肝纤维化可以降低患者血清IL－6、IL－1及IL－13水平、HA、PC－Ⅲ、Ⅳ－C和LN、TNF－α含量，抑制TNF－α、TGF－β1、TIMP－1、PDGF的过度表达，升高血清IL－2水平，从而发挥抗HF的作用。郭德洪［25］发现，与常规西医处理HF患者相比，恩替卡韦及肝苏软胶囊联合治疗对AST、ALT等肝功能指标以及肝纤维化血清指标的改善幅度较为明显。2.4其他疗法。孙洁［26］认为电针结合人胚胎间充质干细胞（hEMSCs）移植对酒精性肝纤维化模型大鼠的干预具有明显的抗HF作用，可能是通过降低酒精性肝纤维化模型大鼠血清中升高的IGF-Ⅰ、Ⅳ型胶原、MMP-2、TIMP-1含量，改善HF导致的肝细胞变性、坏死程度，抑制胶原纤维增生及病变肝组织中TGF-β1、TNF-α的高表达。孔德松等［27］研究表明针刺通过抑制CCl4致肝纤维化大鼠的PDGF信号通路，减少ECM的沉积，促进细胞外基质的降解，从而起到抗HF的疗效。关鑫［28］研究认为电针抗HF的作用机制可能通过保护肝细胞，抑制PDGF-BB及其受体的表达，下调ERK蛋白的磷酸化，抑制MAPK/ERK信号转导通路，进而抑制细胞外基质的合成，减少胶原沉积，从而起到治疗HF的疗效。

3展望

【摘要】归纳中医关于痰淤理论的学说，探讨了痰淤与肝纤维化的密切关系，提出痰淤阻滞肝脉是肝纤维化发生发展的重要病理因素。

【关键词】痰淤肝纤维化

肝纤维化是现代医学病理形态学的概念，常由于肝内慢性炎症，胆汁郁积，免疫损伤等原因引起，中医学并没有肝纤维化的名称，但根据该病的临床表现，多归属于中医的“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴，目前西药对该病没有特效药，而中医中药对该病有着较好的优势和疗效，且慢性乙型肝炎在我国人群中普遍存在，更是引发肝纤维化的主要原因。因此，对肝纤维化的中医发病机制的探讨有着重要的意义。

1中医对痰淤的认识

痰是中医病理学中的重要病理产物。痰最早见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“膈上病痰满喘吐。”仲景将痰饮列为四饮证之一。隋唐至宋代痰已成为独立病症。唐·孙思邈的《千金方》温胆汤、宋·陈师文的《和剂局方》二陈汤已为治痰的经典方剂。至明清，痰的理论进一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成为众多医家之共识。在辨证上有内痰与外痰，有形痰与无形痰之分，在治法上有健脾补肾、利气化痰等多种见解。痰为津液不归正化而形成的病理产物，其产生与脏腑气血功能失调密切相关，外感邪气、内伤情志或脾肾亏虚均可导致机体水湿停聚，或热灼伤津聚均可成痰。

淤亦是中医病理学中的重要病理产物。中医认为，淤血指体内有血液停滞，包括离经之血积存于体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为淤血。《内经》虽无“淤血”但有“恶血”“血菀”“留血”等近似淤血的名称30余种，其对血淤证的成因、症状也有明确的阐述，“输其血气，令其条达”为治淤法则。《神农本草经》也有了活血化淤药的记载，汉代以后，张仲景总结了血淤证的辨证规律，其在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治》认为痰饮乃胸痹的病机之一，治则以除痰通阳为主。隋唐至金元血淤证的理论阐述与治疗方剂进一步发展。明清医家在继承了前人的学术思想上又有深入的研究，张介宾提出了“气逆而血留，气虚而血滞，气弱而血不行”，丰富了血淤证理论。比较突出的是王清任，他强调气血为人之本，处方用药思路更为广阔，指出治胸痛用木金散，若无效则需用血府逐淤汤。其治疗胸痛倡用活血祛淤的治则，颇具独创精神，创立祛淤诸方，扩大了活血化淤法的治疗范围，使血淤证与活血化淤的理论更加完善。

1中医对痰淤的认识

痰是中医病理学中的重要病理产物。痰最早见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“膈上病痰满喘吐。”仲景将痰饮列为四饮证之一。隋唐至宋代痰已成为独立病症。唐·孙思邈的《千金方》温胆汤、宋·陈师文的《和剂局方》二陈汤已为治痰的经典方剂。至明清，痰的理论进一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成为众多医家之共识。在辨证上有内痰与外痰，有形痰与无形痰之分，在治法上有健脾补肾、利气化痰等多种见解。痰为津液不归正化而形成的病理产物，其产生与脏腑气血功能失调密切相关，外感邪气、内伤情志或脾肾亏虚均可导致机体水湿停聚，或热灼伤津聚均可成痰。

淤亦是中医病理学中的重要病理产物。中医认为，淤血指体内有血液停滞，包括离经之血积存于体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为淤血。《内经》虽无“淤血”但有“恶血”“血菀”“留血”等近似淤血的名称30余种，其对血淤证的成因、症状也有明确的阐述，“输其血气，令其条达”为治淤法则。《神农本草经》也有了活血化淤药的记载，汉代以后，张仲景总结了血淤证的辨证规律，其在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治》认为痰饮乃胸痹的病机之一，治则以除痰通阳为主。隋唐至金元血淤证的理论阐述与治疗方剂进一步发展。明清医家在继承了前人的学术思想上又有深入的研究，张介宾提出了“气逆而血留，气虚而血滞，气弱而血不行”，丰富了血淤证理论。比较突出的是王清任，他强调气血为人之本，处方用药思路更为广阔，指出治胸痛用木金散，若无效则需用血府逐淤汤。其治疗胸痛倡用活血祛淤的治则，颇具独创精神，创立祛淤诸方，扩大了活血化淤法的治疗范围，使血淤证与活血化淤的理论更加完善。

对痰与淤的关系，历代医家认为：痰是津液的病变，淤是血的病理形式，二者关系密切，中医学关于痰淤同病，痰可致淤的认识，渊源甚早。《灵枢·百病始生》指出：“湿气不行，凝血蕴里而涩渗，著而不去，而积皆成矣”；《丹溪心法》谈到：“痰夹淤血，遂成窠囊”，强调痰中夹淤这一病理在致病中的广泛性和重要性。《外证医案汇编》分析道：“流痰，蓄则凝结为痰，气渐阻，血渐淤，流痰成矣。”《血证论》中的“须知痰水之壅，由淤血使然，但去淤血，则痰水自消”，“血积既久，亦能化为痰水”。由于津血同源，所以痰淤不仅互相渗透，而且可以互相转化,因痰致淤，或因淤致痰。

2痰淤阻络是肝纤维化的重要病机

一般认为，肝纤维化的中医病因多为感受湿毒疫邪，肝气郁滞，肝肾亏虚等，导致脏腑功能失调，痰浊淤血阻滞肝脉而逐渐形成肝纤维化。其中，痰淤阻络是肝纤维化的病理基础。临床发现，肝硬化病人多伴有肝掌，蜘蛛痣，肝脾肿大，舌质紫暗或有淤斑，脉涩等症，这些均为血淤的临床表现。除此之外，血淤在肝纤维化中与肝脏微循环、肝纤维化结缔组织增生及肝功能指标都有密切相关性［1］，刘宏元等［2］结合现代病理学指出，肝细胞及血窦内上皮细胞的坏死变性，引起肝组织微循环障碍而产生血淤证，同时贮脂细胞及肝细胞增生分泌大量胶原蛋白，形成胶原纤维束，逐渐发展为肝纤维化也形成血淤证。可见，淤血在肝纤维化中的病理表现为肝脏微循环障碍及纤维结缔组织增生，并始终存在于肝纤维化过程中。大量研究结果同样表明：肝血淤阻程度与肝纤维化程度密切相关，并进一步指出血淤证患者血清型前胶原(PCIII)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)均比非血淤证患者明显增高，肝纤维化血清标志物PCIII，HA，LN可作为血淤程度的客观指标［3，4］。另有学者通过实验研究得出了相似结论：血淤证肝病患者血清总胆红素(TBIL)升高及A/G降低显著高于非血淤证肝病患者，血淤证肝病患者血清HA，LN明显高于非血淤证肝病患者及正常人，提示A/G下降或倒置及血清HA，LN的含量可作为慢性肝病血淤证辨证的客观指标［5］。

【摘要】归纳中医关于痰淤理论的学说，探讨了痰淤与肝纤维化的密切关系，提出痰淤阻滞肝脉是肝纤维化发生发展的重要病理因素。

【关键词】痰淤肝纤维化

肝纤维化是现代医学病理形态学的概念，常由于肝内慢性炎症，胆汁郁积，免疫损伤等原因引起，中医学并没有肝纤维化的名称，但根据该病的临床表现，多归属于中医的“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴，目前西药对该病没有特效药，而中医中药对该病有着较好的优势和疗效，且慢性乙型肝炎在我国人群中普遍存在，更是引发肝纤维化的主要原因。因此，对肝纤维化的中医发病机制的探讨有着重要的意义。

1中医对痰淤的认识

痰是中医病理学中的重要病理产物。痰最早见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“膈上病痰满喘吐。”仲景将痰饮列为四饮证之一。隋唐至宋代痰已成为独立病症。唐·孙思邈的《千金方》温胆汤、宋·陈师文的《和剂局方》二陈汤已为治痰的经典方剂。至明清，痰的理论进一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成为众多医家之共识。在辨证上有内痰与外痰，有形痰与无形痰之分，在治法上有健脾补肾、利气化痰等多种见解。痰为津液不归正化而形成的病理产物，其产生与脏腑气血功能失调密切相关，外感邪气、内伤情志或脾肾亏虚均可导致机体水湿停聚，或热灼伤津聚均可成痰。

淤亦是中医病理学中的重要病理产物。中医认为，淤血指体内有血液停滞，包括离经之血积存于体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为淤血。《内经》虽无“淤血”但有“恶血”“血菀”“留血”等近似淤血的名称30余种，其对血淤证的成因、症状也有明确的阐述，“输其血气，令其条达”为治淤法则。《神农本草经》也有了活血化淤药的记载，汉代以后，张仲景总结了血淤证的辨证规律，其在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治》认为痰饮乃胸痹的病机之一，治则以除痰通阳为主。隋唐至金元血淤证的理论阐述与治疗方剂进一步发展。明清医家在继承了前人的学术思想上又有深入的研究，张介宾提出了“气逆而血留，气虚而血滞，气弱而血不行”，丰富了血淤证理论。比较突出的是王清任，他强调气血为人之本，处方用药思路更为广阔，指出治胸痛用木金散，若无效则需用血府逐淤汤。其治疗胸痛倡用活血祛淤的治则，颇具独创精神，创立祛淤诸方，扩大了活血化淤法的治疗范围，使血淤证与活血化淤的理论更加完善。

【摘要目的摘要：探索维生素E(VitE)抗小鼠日本血吸虫病肝纤维化功能及其机制.方法摘要：用日本血吸虫尾蚴皮肤敷贴法感染小鼠，构建日本血吸虫病肝纤维化模型，以肝纤维化达Ⅱ级或Ⅱ级以上作为开始VitE治疗标志.实验分5组摘要：正常对照组、模型组及VitE高、中、低剂量组(每日150,50,5mg/kg),8wk末处死动物，HE和VG染色对肝组织进行病理学检查，分光光度法检测肝组织丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性，免疫组化SP法检测肝星状细胞(HSC)标记物α平滑肌动蛋白(αSMA)表达，RTPCR方法检测肝脏α1(I)型前胶原mRNA表达.结果摘要：VitE降低模型组肝脏MDA含量［(5.00±0.31)μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05］，提高SOD活性［(249.84±26.22)μkat/gvs(120.11±42.61)μkat/g,P%26lt;0.05］；减少αSMA阳性表达［(0.41±0.02)vs(0.68±0.02),P%26lt;0.05］；降低肝脏胶原含量［(0.23±0.01)vs(0.60±0.11),P%26lt;0.05］和α1(I)型前胶原基因表达［(0.28±0.01)vs(0.85±0.15),P%26lt;0.05］.结论摘要：VitE具有抗小鼠日本血吸虫病肝纤维化功能，其机制和抗脂质过氧化功能、抑制HSC活化和增殖、降低α1(I)型前胶原基因表达和胶原合成有关.

【血吸虫病，日本；肝硬化；维生素E；氧化性应激；肝星状细胞；胶原I型

日本血吸虫病是我国危害最大的寄生虫病之一，而肝纤维化是日本血吸虫病致死和形成严重并发症最重要的原因.探究表明，在血吸虫病肝纤维化形成过程中，氧化应激发挥重要功能，参和血吸虫对宿主的损伤，自由基可能是血吸虫病主要的致病因素［1］.VitE作为机体防御氧化应激损伤的重要抗氧化剂，已应用于治疗肝纤维化，但有关VitE抗日本血吸虫病肝纤维化功能的探究国内外报道甚少，而VitE治疗血吸虫病肝纤维化的功能机制尚未见文献报道.我们观察VitE抗日本血吸虫病肝纤维化功能，探索其机制如下.

1材料和方法

1.1材料健康雄性昆明小鼠(18～22)g及日本血吸虫尾蚴阳性钉螺(湖北省血吸虫病防治探究所)，皮肤敷贴法感染日本血吸虫尾蚴（20±1）条/只，于感染后8,10,12wk末分别处死6只小鼠后取肝组织进行病理学检查，以肝纤维化达Ⅱ级或Ⅱ级以上作为VitE开始治疗的标志，即在12wk末开始给予VitE治疗.32只感染小鼠分为4组，每组8只摘要：1组，模型组；2组，VitE高剂量组(VitE每日150mg/kg)；3组，中剂量组(50mg/kg)；4组，低剂量组(5mg/kg).VitE胶丸由厦门鱼肝油厂生产，剪破胶丸，用蒸馏水配制所需浓度的混悬液，灌胃给药每日1次，连续8wk.另取同一批健康小鼠10只作为正常对照组.丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶（SOD）测定试剂盒(南京建成生物工程探究所)，免疫组化所用试剂(北京博奥申生物技术有限公司)，TRIzol(美国Invitrogen)，逆转录试剂盒(美国Promega)，Taq酶(Gibco公司).α1(I)型前胶原引物序列参照GenBank，上游序列摘要:5′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′，下游序列摘要:5′TGCTGTAGGTGAAGCGACTG3′，扩增片段为419bp；内参照βactin引物上游序列摘要:5′TGTCACCAACTGGGACGATA3′，下游序列摘要:5′AGGTCTTTACGGATGTCAACG3′，扩增片段为654bp，引物由北京奥科生物技术有限公司合成.

1.2方法断颈处死小鼠，取肝右叶相同部位肝组织2块，1块于-70℃保存，测定肝组织匀浆MDA含量、SOD活性及肝脏α1(I)型前胶原基因表达；1块固定于100mL/L中性甲醛，石蜡包埋，行HE和VG及αSMA免疫组化染色.

1肝炎后肝纤维化的中药疗法

肝炎后肝纤维化在肝纤维化疾病中是最常见的一种，中药疗法的方案也多种多样，有的根据不同个体的不同病期及不同证候，辨证施治给予不同组方；有的一方通用或一方为主辅以成分适当加减；有的进行中西医结合治疗。这里选择几例简单介绍之。

1.1标本兼顾

辨证施治周信有教授［1］在肝炎后肝纤维化治疗上强调标本兼顾，攻补兼施，综合运用，整体调节，反对墨守一方一法。他认为肝炎后肝纤维化，其病因病机主要是正气亏虚，复感邪毒，内外合因，导致乙肝发生；乙肝迁延不愈，肝失疏泄，肝气郁结，肝络阻塞，导致血淤肝硬，引起臌胀和癥积。而胁下癥积、瘀血不行又可阻碍气机，导致新血不生，成为促进气血虚损的因素，如此则形成“虚”与“淤”互为因果、恶性循环的特点。在肝功能代偿期，辨证为肝郁脾虚和肝郁血瘀，治疗上既要采用活血祛瘀，也要疏肝理气及健脾益气。处方：虎杖、茵陈、板蓝根、半枝莲、仙茅、仙鹤草、淫羊藿、党参、白术、黄芪、赤芍、皮参、莪术、鳖甲、枳实各20g，制附片、砂仁各9g。水煎2次和均分3次口服。1剂/d。另以三七粉早晚分吞。守方服药1年。在肝功能失代偿期，周老辨证为脾肾阳虚和虚癥积两型。采用攻补兼施的原则，予以培补脾肾、祛瘀化癥、利水消肿之法。处方：仙茅、淫羊藿、党参、白术、黄芪、女贞子各20g，制附片15g、赤芍、皮参、莪术、延胡索各20g，猪苓、茯苓、泽泻、车前子、大腹皮、益母草、枳实各20g，炙鳖甲30g。水煎2次和均分3次口服。1剂/d。另配以生水蛭粉、三七粉各5g早晚分吞。守方服药1年2月。附经验举隅说明疗效。张琪教授［2］则采用抑木扶土，消疸解毒；峻剂逐水，攻补兼施，专方专治。在肝病早期则清热利湿退黄，疏肝柔肝，益气健脾，以四苓散加参芪苓术等方药加减：苍术15g，茵陈50g，白蔻仁15g，石菖蒲15g，藿香15g，芦根30g，紫苏15g，陈皮15g，黄连10g，板蓝根15g，砂仁15g，蒲公英20g，金银花30g，大腹皮15g，甘草10g，1剂/d，7d后根据病人的临床表现进行处方加减。在肝硬化重症腹水期，中西医多方医治无效者，往往用大黄、甘遂等峻烈迅猛之药，配以枳实、厚朴、三棱、莪术、槟榔、牵牛子之类，实践证明，效果满意。

1.2一方通用或一方为主

辅以适当加减陈立新［3］自拟强复丸（白花蛇舌草、半枝莲、羚羊角粉、黄芪、白术、赤芍、丹皮、郁金、土鳖虫、三七参、桃仁、龟版、鳖甲、莪术）治疗肝炎后肝硬化176例，连续服药9个月，观察治疗前及治疗后的肝功能、B超及肝纤维化血清学指标，治疗组总体疗效达92.61%，与对照组（苦草甜素片及丹参片组）比较，有显著意义。扈晓宇等［4］用灵甲柔肝方（仙灵脾、炙鳖甲、紫丹参、苦参组成）为主，肝肾阴虚明显者，加黄精、枸杞子、女贞子；肝肾阳虚明显者，加巴戟天、肉苁蓉、补骨脂；伴肝胆湿热明显者，加虎杖、白花蛇舌草；有腹水者，加大腹皮、汉防己；湿热伤阴明显者，加石斛、沙参。1剂/d水煎并均分3次口服。疗程3个月。观察43位肝炎后肝纤维化患者的肝纤维化血清学指标，比较治疗前及治疗后的结果，治疗组总体疗效达88.37%。徐海洪［5］用软肝丸（白术、黄芪、丹参、炙鳖甲、桃仁、土鳖虫、白芍、生牡蛎、虎杖、半枝莲）为主药。另用茵陈、陈皮等量加大枣、生姜少许煎水服。有明显肝气郁结证、脾虚湿盛证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证、肾阳虚证者，分别选用四逆散、平胃散、茵陈四苓散、一贯煎、肾气丸等煎水送服。疗程3个月。观察56例患者治疗前及治疗后的肝功能、B超指标改变情况。与对照组比较有显著意义。

【关键词】慢性肝病；认识；治疗方法

【摘要】慢性肝病属中医学积聚、肋痛、黄疸、鼓胀等范畴，是由感受疫毒，情志郁结，劳欲过度，酒食不节等伤及肝经，损及肝络，迁延日久，渐积而成，是由“毒、痰、湿、热、瘀、虚”综合而复杂的病机所至，多种病机交织缠绵贯穿于该病的全过程，只是在不同阶段和具体证型中有所侧重而已，临床证候虚实相兼，错综复杂，以肝功损害，肝纤维化为主要病理改变，本虚标实，瘀热痰毒阻滞肝络为其病机特点。笔者采用疏通化纤法的运用，疏通化纤法的具体治则为清肝利胆解毒，凉血逐瘀通络，化瘀软坚散结，养肝益肾健脾，调节气机升降。其基本原则就是“通”。疏通化纤法是针对慢性肝病肝纤维化，瘀、热、湿、痰、毒阻滞肝络的病机特点，以中医疏通理论为指导，通过疏通肝脏瘀滞，清除肝内炎症性瘀积，以达到恢复肝功能，抗肝纤维化为治疗目的的一种中医治疗方法。

ShallowlydiscussestothechronichepatismunderstandingandthetreatmentChenYing

【Abstract】ChronichepatismisthetraditionalChinesemedicineagglomeration，theribpain，categoryandsoonHuangDan，ballooning，isbythefeelingepidemicdiseasepoison，thesentimentwilldepressed，thefatiguewantsexcessively，woundandtheliverandsoonfoodandwinenotfestivalwillpassthrough，damagesandtheliverwinds，procrastinatesinthecourseoftime，graduallyaccumulatesbecomes，willbeby“thepoison，thephlegm，iswetempty，theheat，thestasis，”thesynthesisbutthecomplexpathogenesisto，themanykindsofpathogenesiswillinterweavetangleduppassthroughtheentireprocesswhich

forbeone’sturn

willgetsick，onlywillbehasthestressinthedifferentstageandintheconcretecard，clinicalcardperiodoffivedaysemptydharmadhatuconcurrently，intriguing，byliverfunctionharm，Thelivertextilefiberchangesintothemainpathologychange，thisemptysignissolid，thestasishotphlegmpoisonoushindersthelivertowindforitspathogenesischaracteristic.Theauthorusesdredgesthechemicalfibermethodutilization，dredgesthechemicalfibermethodspecificallytogovernfortheclearliverfavorablegallbladderdisintoxicating，coolthebloodpassesbythestasiswinds，chemotherapystasisofbloodsoftfirmlyrelievescongestion，raisestheliverprofitkidneytobegoodforthespleen，adjuststheinternalcombustionenginetoriseandfall.Itsbasicprincipleis“passes”.Dredgesthechemicalfiberlawisaimsatthechronichepatismliverfibrosis，thestasis，theheat，arewetpoisonously，thephlegm，hindersthepathogenesischaracteristicwhichtheliverwinds，dredgesthetheorytaketheChinesemedicineastheinstruction，throughdredgestheliverstasistostagnate，eliminatesinthelivertheinflammationstasisproduct，achievedrestorestheliverfunction，theanti-livertextilefiberchangesintothetreatmentgoaloneChinesemedicinemethodoftreatment.

1病名的认识

肝纤维化是现代医学概念，祖国医学无此病名记载。该病以胁部胀痛、黄疸、胁下积块等为主要临床表现，具有中医淤血或积痞块的特征，可归属于胁痛、黄疸、痞积、臌胀、胁痛、癥瘕、积聚等病的范畴。1997年在中国中医药学会中医诊断专业委员会制定的《国家标准·中医临床诊疗术语》中将慢性肝炎和肝硬化分别与中医之“肝着”和“肝积”相对应，而肝纤维化又与前两者不可分割，同样可归入肝着、肝积的范畴。

中医古籍对此些病名描述颇多，《内经》论述最早。如《灵枢·五邪》言：“邪在肝，则两胁中痛。”《灵枢·论疾诊尺》曰：“身痛面色微黄，齿垢黄，爪甲上黄，黄疸也……不嗜食。”《灵枢》曰：“卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《难经·五十五》则以积聚分脏腑，认为“故积者，五脏所生，聚者，六腑所成也，积者，阴气也，其始发有常处，痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处。聚者，阳气也，其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处，谓之聚，故以是别知积聚也。”汉·张仲景《金匮要略·五脏风寒积聚篇》本难经之义，认为：“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，辗转痛移”。并在《金匮要略·疟病》中首提癥瘕的病名。《诸病源候论·积聚病诸候》阐释癥瘕：“盘牢不移是癥也，言其形状可征验也”；“瘕者，假也，谓虚假或动也”。清林佩琴在《类证治裁》曰：“第无形之瘕聚，其散易，有形之癥积，其破难”。

肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的早期阶段，未形成可坚硬不移的肿块，为有形之癥积的早期，只有结合现代细胞病理学检查才能早期发现并诊断肝纤维化，所以其命名为微型癥瘕、微型癥积更为适宜。

2病因病机的认识

中医对本病病因病机的论述颇多，观点各有侧重，包括湿热、疫毒、痰淤、血淤、正虚等几个方面。我们总结多年临床经验，认为肝纤维化的病机演变是一个动态变化的过程，即是由实而虚、由表及里、由聚至积、由气入血及络的病变过程。“虚、淤、痰（浊）、湿、毒”是导致肝纤维化发生、发展的病机关键。虚为发病的根本原因和始动因素，淤和痰（浊）是病理基础，湿、毒是是致病和加重病情重要因素。本病属本虚标实之证，病位在肝，与脾、肾密切相关。

【关键词】大黄蛰虫丸；肝/细胞学；核素显像

InfluenceofDahuangZhechongPillonquantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyinpatientswithchronicviralhepatitis

【Abstract】AIM:ToobservetheeffectofDahuangZhechongPill(DZP)onthequantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyinthepatientswithchronicviralhepatitisandlivercirrhosis.METHODS:ThirtysixpatientswithchronicviralhepatitisandlivercirrhosisweretreatedwithDZPandmeanwhileunderwentquantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyaswellasroutineliverfunction,fibrosisindexesandBmodeultrasound.RESULTS:Thepeakvalue(PV),uptakeindex(UI)anduptakespeedindex(UsI)inthetreatmentgroupweresignificantlylowerthanthoseinthenormalcontrolgroup(18.94±6.80vs29.67±18.98,P<0.01;10.84±5.99vs18.41±13.87,P<0.05;0.58±0.39vs1.23±0.81,P<0.01),butthepeaktime（PT）andmeanresidencetime（MRT）werelongerthanthoseinthenormalcontrolgroup(16.83±4.89vs10.95±2.79,P<0.001;5.93±2.96vs2.74±0.97,P<0.01).Anddescendspeedindex(DsI)waslowerthanthatinthenormalcontrolgroup(0.07±0.09vs0.18±0.14,P<0.001).AftertreatmentwithDZPforabout6months,PT,MRTandrelativeuptakeindex(RUI)wereremarkablyimproved(9.05±2.03vs15.45±5.16,2.07±0.69vs6.11±3.19,3.64±1.91vs1.62±0.85,P<0.01).CONCLUSION:DZPcouldimprovethequantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyaswellasroutineliverfunction,fibrosisindexesandBmodeultrasoundinthepatientswithchronicviralhepatitisandlivercirrhosis.

【Keywords】DahuangZhechongPill；liver/cytology;scintigraphy

【摘要】目的：观察大黄蛰虫丸对慢性病毒性肝炎、肝硬化患者核素肝细胞功能显像定量分析结果的影响.方法：在常规观察肝功生化指标、血清肝纤维化标志物和B超等指标的同时应用核素肝细胞功能显像定量分析法对36例慢性肝病肝硬化患者服用大黄蛰虫丸的疗效进行治疗前后比较.结果：慢性肝病肝硬化患者肝细胞摄取峰值(PV),摄取指数(UI)、摄取速度指数(UsI)均低于正常对照组（18.94±6.80vs29.67±18.98;10.84±5.99vs18.41±13.87;0.58±0.39vs1.23±0.81，P<0.01,<0.05和<0.01），高峰时间（PT）,平均残存时间(MRT),排泄速度指数（DSI）分别较正常对照组延迟或降低（16.83±4.89vs10.95±2.79;5.93±2.96vs2.74±0.97;0.07±0.09vs0.18±0.14,P<0.001，<0.01和0.001）.大黄蛰虫丸治疗半年后，随着患者肝功生化指标、血清肝纤维化标志物和B超等指标的改善，反映肝细胞代谢功能的核素肝细胞显像包括PT,MRT和相对摄取指数(RUI)等指标亦明显有所改善（9.05±2.03vs15.45±5.16;2.07±0.69vs6.11±3.19;3.64±1.91vs1.62±0.85,P值均<0.01）.结论：大黄蛰虫丸不仅对慢性肝病患者肝功生化、肝纤维化标志物、B超等指标有改善作用，而且在核素肝细胞功能显像定量分析方面能够提供好转的临床证据，说明该药具有改善慢性肝炎、肝硬化患者肝细胞代谢功能的作用.

【关键词】大黄蛰虫丸；肝/细胞学；核素显像

摘要：肝星状细胞活化增殖细胞外基质基质金属蛋白酶细胞因子细胞收缩

80年代初，Knook等[1用胶原酶、链酶蛋白酶原位循环灌注法首先成功地分离了大鼠肝星状细胞（旧称贮脂细胞），从此人们开始了肝星状细胞的体外探究。随着细胞学、分子生物学等基础医学科学的发展和应用，人们对肝星状细胞的探究和熟悉不断深入。目前认为，肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主要来源细胞，肝星状细胞活化是肝纤维化形成的关键[2,3，而肝星状细胞活化是一个形态、功能等改变的复杂过程。本文将近年来有关肝星状细胞活化的重要功能改变的探究进行综述。

1肝星状细胞活化

迄今，肝星状细胞活化尚无一个确切的定义。但它的主要特征是维生素A脂滴减少甚至消失，粗面内质网增加，细胞增大，向肌成纤维样细胞转化，表达平滑肌α-肌动蛋白，增殖明显，合成大量细胞外基质等[4。肝纤维化时，四氯化碳（CC14）诱导肝损伤3周后[5及从正常人或其他动物分离的原代培养7天后的肝星状细胞或传代的肝星状细胞基本具有上述特征，这些细胞被认为是活化的肝星状细胞。一般认为，肝星状细胞活化可分为两个步骤摘要：（1）启动摘要：对促增生和纤维化的细胞因子反应增强。（2）后续活化摘要：对细胞外微环境变化反应加剧。由于炎症反应在肝星状细胞活化中起重要功能，因此，近年来有人将肝星状细胞活化分为炎症前期、炎症期、炎症后期[3。很多因素参和肝星状细胞活化的调节，其中细胞因子起主要功能。

2肝星状细胞活化的功能改变

2.1细胞增殖